L’hétérogénéité tumorale (HT) est un trait caractéristique du cancer. Elle peut être rencontrée chez la majorité des tumeurs malignes solides, au travers de la clinique, la biologie, l’histologie, et la génétique. Au-delà de l’hétérogénéité inter-patient, on distingue l’hétérogénéité spatiale, qui regroupe l’hétérogénéité au sein de la tumeur primitive, entre tumeur primitive et métastases, entre métastases, au sein d’une métastase et l’hétérogénéité temporelle, qui fait référence à l’évolution de la tumeur au cours du temps de manière spontanée ou sous l’effet des traitements. L’HT explique la survenue inéluctable de la résistance aux thérapies anticancéreuses actuelles. L’objectif général de cette thèse était d’explorer l’hétérogénéité tumorale au plan clinique, histologique et génétique en utilisant le modèle d’hépatectomies pour métastases d’origine colo-rectales. Dans l’article 1, nous avons étudié la réponse histologique à la chimiothérapie chez des patients opérés de métastases hépatiques colo-rectales après chimiothérapie systémique ou intra-artérielle. Ainsi, nous avons montré que la réponse histologique complète était plus souvent observée après administration d’oxaliplatine par voie intra-artérielle et était associée à un meilleur pronostic. Cependant la réponse histologique complète n’est observée que chez une minorité de patients. Nous avons émis l’hypothèse qu’une réponse histologique incomplète représentent un groupe hétérogène de patients, ayant des pronostics différents. Ceci nous a conduit à proposer dans l’article 2 une méthode reproductible pour évaluer la réponse histologique, incorporant taille et nombre de nodules. La relecture des lames de pièces d’hépatectomie nous a conduit à observer une hétérogénéité de la réponse histologique au sein d’un même patient (hétérogénéité intermétastatique) et de l’aspect histologique (nécrose, fibrose). Nous avons ensuite exploré la valeur pronostique de cette hétérogénéité et chercher à identifier les facteurs prédictifs de cette hétérogénéité. Une réponse dissociée (une différence de réponse histologique > 50% entre deux nodules chez un même patient) a été observée chez 20% des patients et ne modifiait pas le pronostic. Chez les patients ayant une hétérogénéité pathologique, une discordance (mutation et absence de mutation pour les gènes KRAS, BRAF, NRAS et PI3K) entre les métastases a été mis en évidence dans 28% des patients analysés (article 3). Afin d’étudier l’hétérogénéité génétique selon le site tumoral et le type de prélèvements, nous avons utilisé les données disponibles de la plateforme de biologie moléculaire (article 4). Nous avons ainsi mis en évidence que les métastases hépatiques étaient moins souvent mutées pour KRAS, NRAS, BRAF que les tumeurs primitives ou les lésions pulmonaires. Nous avons ensuite recherché une hétérogénéité génétique intra-métastatique pour KRAS, NRAS, BRAF et PI3K au sein d’une métastase hépatique colo-rectale (article 5). Parmi les 54 patients ayant une tumeur unique analysable (2 prélèvements par tumeur), une discordance pour KRAS (N=2) et BRAF (N=1) a été mise en évidence chez 3 patients (5%). L’ensemble de ces travaux confirment que l’HT est observée à travers de nombreux points de vue. L’élaboration de nouvelles stratégies de prise en charge du cancer devra prendre compte cet aspect. / Tumor heterogeneity is a typical feature of cancer. It is observed in the majority of solid malignancies regardless of the point of view: clinical, biological, pathological, and genetic. Different levels of heterogeneity have been described: interpatient, spatial heterogeneity (within the primary tumor, between primary and distant lesion) and temporal heterogeneity (tumor evolution under the influence of treatment). Tumor heterogeneity widely explains the emergence of resistant clones to anticancer drugs. The objective of the current thesis was to explore tumor heterogeneity at a clinical, pathological and genetic level, by using the model of hepatectomy for colorectal liver metastases (CLM).In the article 1, we studied pathological response to chemotherapy in patients operated on for CLM after either systemic or intra-arterial hepatic oxaliplatin-based chemotherapy. We showed that complete pathological response was more often observed after intra-arterial chemotherapy and yield far better outcomes. However, complete response was observed in a minority of patients. We hypothesized that uncomplete pathological response encompass a large group of patients with different oncological outcomes. This lead us to propose a reproducible method (article 2) to assess pathological response, including size and number of nodules. Pathological review found heterogeneity in the response among nodules within the same patients and in the type of pathological features (necrosis, fibrosis). We then explore the prognostic value of pathological heterogeneity and sought to identify predictors of heterogeneity. A dissociated response (difference in pathological response > 50% between two nodules) was observed in XX and did not impact long-term outcomes. IN patients with dissociated response, genetic heterogeneity (mutation and no mutation for KRAS, NRAS, BRAF and PI3K) between metastases was shown in 28% of patients (article 3). To study genetic heterogeneity according to tumor location and the tumor tissue analyzed (specimen, biopsy), we used data from the department of molecular biology (article 4). We found that liver metastases were more often wild type for KRAS, NRAS, BRAF compared to lung metastases or primary tumors. In the article 5, we then sought to evaluate intrametastatic heterogeneity (KRAS, BRAF, NRAS, PI3K) within a single liver metastasis (2 samples per tumor). Among the 54 patients with single lesion analyzed, a discrepancy for KRAS (n=2) and BRAF (n=1) were observed un 3 patients (5%). This work confirms that tumor heterogeneity can be observed at various levels. Elaboration of new therapeutical strategies will have to take this aspect into consideration.

Le traitement systémique adjuvant du cancer du sein infiltrant repose sur la chimiothérapie et l’hormonothérapie. Certains facteurs sont connus pour être pronostiques (âge, taille tumorale, statut ganglionnaire, grade tumoral, emboles vasculaires, statut des récepteurs hormonaux (RH) et de HER2) ou prédictifs de réponse aux traitements (RH et HER2) et influent sur nos décisions thérapeutiques. Cependant, certaines patientes récidivent malgré un traitement complet alors que d’autres vont recevoir un traitement qui aurait pu être évité de par leur bon pronostic « intrinsèque ». Nous avons cherché à identifier dans ce travail d’autres facteurs pronostiques et / ou prédictifs dans le cancer du sein infiltrant en situation néoadjuvante / adjuvante. Premièrement, nous montrons que le type histologique lobulaire, réputé pour être une histologie de cancer du sein de bon pronostic et peu chimiosensible, ne doit pas être un facteur décisionnel quant aux traitements systémiques. En situation adjuvante et concernant la chimiothérapie, la validité et l’utilité cliniques des tests génomiques nécessitent d’être évaluées spécifiquement dans ce sous-groupe. Ensuite, nous avons étudié la validité analytique, la validité clinique et l’utilité clinique de 2 classifications moléculaires des cancers du sein selon PAM50 et l’analyse immunohistochimique de biomarqueurs : récepteur œstrogène, HER2 et Ki67 avec un cut-off à 14%. Selon nos conclusions, il n’y a actuellement pas de données suffisamment robustes pour que ces 2 classifications modifient les décisions de traitement systémique. Nous avons mis en évidence un sous-groupe de tumeurs triples négatives exprimant le récepteur androgène et FOXA1 et se comportant comme des tumeurs luminales. Enfin, nous avons montré sur une large série néoadjuvante que la réponse histologique complète est un critère substitutif de survie pour les tumeurs RH négatifs / The adjuvant systemic treatment of invasive breast cancer is based on chemotherapy and endocrine therapy. Several prognostic factors (age, tumoral size, nodal status, tumoral grade, vascular embols, hormonal receptors (HR), HER2) and predictive factors of response to treatment (HR and HER2) are described and have an impact on our therapeutic decisions. However, recurrences are frequent after a complete treatment and patients could avoid such treatment because of the good “intrinsic” prognosis. In this work, we aimed to identify other prognostic and / or predictive factors for the invasive breast cancer in the neoadjuvant / adjuvant settings. Firstly, we showed that the lobular histology, considered as histology of good prognosis and low chemo sensitive, should not be a decisive factor regarding systemic therapy. In the adjuvant setting, regarding chemotherapy, clinical validity and utility of the genomic tests need to be specifically evaluated in this subgroup. Then, we studied analytical validity, clinical validity and clinical utility of 2 molecular classification of breast cancer: PAM50 and a panel of 3 biomarkers in immunohistochemistry (estrogen receptor, HER2 and Ki-67 with a cut-off of 14%). We concluded that the data were not strong enough and that the therapeutic decisions should not be influenced by these classifications. We identified a subgroup of triple negative breast cancer that express androgen receptor and FOXA1 and which behave like luminal tumors. At last, we showed in a large neoadjuvant population, that the pathological complete response is a surrogate marker of survival in RH negative tumors