Le Virus de l’Hépatite C (VHC) infecte 170 millions de personnes dans le monde mais aucun vaccin n’est encore disponible. Le processus d’entrée du VHC dans les hépatocytes représente une cible prometteuse pour le développement de stratégie thérapeutique et est finement régulé par un nombre par les deux glycoprotéines d’envelope du VHC, E1 et E2, assemblé sous la forme d’un hétérodimère incorporé à la surface des particules virales. Cependant, comment E1 et E2 dialoguent, modifient leurs conformations et se coordonnent mutuellement au cours de l’entrée reste encore à être définit. Dans ce travail, nous avons souhaité clarifier l’interrelation entre E1 and E2 au cours de l’entrée afin d’ouvrir la voie à de potentiels stratégies thérapeutiques. Nous avons tout d’abord examiné si une importante divergence génétique entre des hétérodimères E1E2 pouvait être liée à l’existence de fonctions particulières. Nous avons observé une spécialisation des E1E2 isolé des Lymphocytes B pour l’infection de ces mêmes cellules mais pas des hépatocytes, suggérant que de nouvelles fonctions peuvent émerger de la plasticité conformationel de E1E2. Dans un second temps, nous sommes parvenus à identifier un dialogue conservé entre E1 et le domaine III de E2 (E2 DIII), critique pour les processus d’attachement et de fusion du VHC. Nous avons aussi montré grâce à une approche bio-informatique l’existence d’une co-évolution très importante entre E1 et E2. Cette approche a également prédit de potentiel changement de conformations au sein de l’hétérodimère, suggérant que E2 est sans doute une protéine de fusion capable de se replier sur elle-même via le repliement de son domaine III et l’aide de E1. Ainsi, ces différents travaux soulignent l’implication de E1 et E2 au sein de dialogues fins et complexes, qui régulent à la fois les conformations et les fonctions de l’hétérodimère. Ainsi, cela suggère que l’hétérodimère E1E2 représente plutôt une unité fonctionnelle et structurale unique, plutôt que l’association de deux protéines aux fonctions distinctes. / Hepatitis C Virus (HCV) infects more than 170 million people worldwide but no vaccine is available yet. HCV entry may represent a promising target for therapies and is mediated by two envelope glycoproteins, E1 and E2, assembled as heterodimer onto the virus surface. However, how E1 and E2 dialog, structurally rearrange and act together during these steps remain poorly defined. In this work, we aimed to clarify the interrelation of E1E2 during virus entry, thus opening ways to potential new therapeutic strategies. We first investigated whether a strong genetic divergence between E1E2 heterodimers may highlight distinct functions. We observed that B-cell derived E1E2 were specialized for B-cell infection, suggesting that new functions can emerge from the E1E2 conformational plasticity. In a second approach, we identified a conserved dialog between E1 and the domain III of E2 that was critical for virus binding and fusion. Moreover, a computational model predicted a strong co-evolution between E1 and E2 as well as potential structural rearrangements, suggesting that HCV E2 is likely a fusion protein able to fold over via its domain III through the mediation of E1. Altogether, these different works highlight that E1 and E2 are involved in complex dialogs that regulate the heterodimer folding and functions, suggesting that E1E2 heterodimer is more likely a single functional protein entity than an association of two proteins with specific functions.