La régulation endogène de la physiologie saisonnière, comme les rythmes circannuels et l’histoire photopériodique vécue pendant la gestation, permet aux individus d’anticiper à l’arrivée des saisons. L’objectif de cette thèse a été l’étude de l’effet de ces deux phénomènes à long terme sur les voies neuroendocrines contrôlant la physiologie saisonnière. Ces études montrent que les rythmes circannuels sont initiés au niveau de l’expression de la thyréostimuline dans la pars tuberalis et celle-ci est transmisse à l’hypothalamus où elle contrôle les niveaux d’hormone thyroïdienne et de neuropeptides. De façon similaire, la photopériode vécue pendant la gestation semble programmer l’expression des déiodinases dans l’hypothalamus des rongeurs adultes. Dans l’ensemble, ces résultats montrent la conservation du rôle de la pars tuberalis en tant que site central pour l’intégration des signaux impliqués dans le contrôle de la physiologie saisonnière. / Internal long-term timing strategies, like circannual rhythms and photoperiodic history, allow changes in physiology in anticipation to the seasons. In this project I investigated the effects of both types of history dependent timing on the neuro endocrine pathways for regulation of seasonal physiology. My work revealed that internal circannual timing is initiated through the control of thyroid stimulating hormone at the pars tuberalis and is integrated into the regulation of hypothalamic thyroid hormone levels and neuropeptides.Similarly, history-dependent expression in hypothalamic deiodinases was observed in adult rodents based on their gestational photoperiodic experience. Overall, my results highlight the pars tuberalis as a conserved central site in mammals for the integration of multiple seasonal cues, which via differential control of thyroid hormone levels in the hypothalamus dictates the timing in seasonal physiology.

Les RF-amides (RFRPs, NPFF, QRFP, PrRPs, Kisspeptines) sont une famille de peptides caractérisée par une signature Arg-Phe-NH2 à l’extrémité C-terminale très conservée au cours de l’évolution. Ils exercent leurs effets via 5 récepteurs couplés aux protéines G (NPFF1R, NPFF2R, QRFPR, PrRPR, Kiss1R), et plusieurs études soutiennent leur implication dans la modulation de nombreuses fonctions physiologiques telles que la douleur et la nociception, la reproduction, ou encore le métabolisme. Néanmoins, l’étude de ces systèmes est entravée par l’absence d’outils pharmacologiques tels que des antagonistes sélectifs. C’est pourquoi mon travail de thèse a consisté au développement d’outils pharmacologiques permettant de répondre à ces attentes, particulièrement sur les récepteurs NPFF1R, NPFF2R et Kiss1R. Des études de relation structure-activité nous ont amenés à considérer l’importance de la signature Arg-Phe-NH2 dans l’activité des peptides RF-amides sur leurs récepteurs. L’introduction de modifications au niveau N-terminal ou C-terminal du dipeptide Arg-Phe-NH2 nous a conduits à l’identification d’un antagoniste hautement affin et sélectif pour le récepteur NPFF1R in vitro et in vivo. Ce dernier nous a permis d’identifier le rôle du récepteur NPFF1R dans les effets secondaires liés à l’administration d’opiacés, tels que l’hyperalgésie et la tolérance morphinique. La responsabilité du récepteur NPFF1R dans ces phénomènes a été par la suite confirmée chez des souris KO NPFF1R. De plus, des données plus récentes suggèrent l’importance de ce dernier au niveau de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadotropique (HHG) des animaux saisonniers, et en particulier du hamster. Notre antagoniste nous a permis de déterminer le rôle du récepteur NPFF1R dans la libération de LH induite par le RFRP-3. Pour la première fois, nous avons également mis en évidence des molécules hautement affines et sélectives pour le récepteur NPFF2R, pour lequel nous avons révélé une activité agoniste partielle in vitro. Mon travail a également mené à la caractérisation in vitro d’un antagoniste sélectif du récepteur Kiss1R, qui vient compléter l’ensemble des outils disponibles pour l’étude des fonctions physiologiques modulées par ce récepteur et son ligand, la kisspeptine. Dans l’ensemble, mon travail de thèse a permis de caractériser plusieurs ligands affins et sélectifs des récepteurs à peptides RF-amides, et de mettre en lumière le rôle du système RFRP-3/NPFF1R dans les effets à long-terme liés aux opiacés. / RF-amides (RFRPs, NPFF, QRFP, PrRPs, Kisspeptins) belong to a family of peptide characterized by a Arg-Phe-NH2 C-terminus highly conserved throughout the evolution. They target 5 G-protein coupled receptors (NPFF1R, NPFF2R, QRFPR, PrRPR, Kiss1R) and most studies highlight their roles in the modulation of various functions as pain and nociception, reproduction or metabolism. Nonetheless, the study of these systems is severely limited by the absence of pharmacological tools as selective antagonists. Thus, my PhD project consisted in the development of selective ligands to answer these questions, notably on NPFF1R, NPFF2R and Kiss1R receptors. Structure-Activity relationship studies highlighted the importance of Arg-Phe-NH2 signature for the activity of RF-amide peptides on their receptors. Introduction of modifications at N or C-terminus of Arg-Phe-NH2 dipeptide led us to the identification of a compound displaying high affinity, selectivity and antagonist activity for NPFF1R both in vitro and in vivo. This compound allowed us to identify the critical role played by NPFF1R in the secondary effects related to opiates administration, as hyperalgesia and analgesic tolerance. The involvement of NPFF1R was then confirmed in KO NPFF1R mice. Moreover, recent data suggest the importance of NPFF1R on hypothalamo-pituitary gonadotropic (HPG) axis of seasonal animals, and particularly of hamsters. Our antagonist allowed us to decipher the role of NPFF1R in RFRP-3-induced-LH release. For the first time, we also have characterized high affinity and selective compounds for NPFF2R that display partial agonist activity in vitro. Moreover, our work led to the in vitro characterization of a selective antagonist for Kiss1R, that complete the available tools to study the physiological functions modulated by this receptor and its ligand, the kisspeptine. Overall, my PhD thesis led to the characterization of several selective ligands for RF-amide receptors, and highlight the role of RFRP-3/NPFF1R system in the long-term effects associated to opiates.