Depuis 2011, pas moins de 7 nouvelles thérapies ont été acceptées pour le traitement du mélanome métastatique. Ces nouvelles thérapies, composées de 4 inhibiteurs de B-Raf et MEK et de 3 anticorps, ont amélioré significativement la durée de vie des patients. Néanmoins, la forme résistante de la maladie est toujours problématique et aucun traitement à l’heure actuelle ne permet d’éradiquer la maladie. Dans ce contexte, ces travaux présentent la synthèse et la caractérisation de nouveaux dérivés 4-phényl-2-aminothiazole, actifs contre les formes résistantes du mélanome. 3 points structuraux clés ont été modulés : les extrémités (position 2 du thiazole et positions 3 et 4 du noyau phényle) et le coeur bis-aryle du squelette. Les analogues synthétisés ont été évalués sur des cellules A375 de mélanome pour étudier les relations structure-activités de cette nouvelle série de dérivés. Des dérivés jusqu’à 10 fois plus actifs que le hit initial ont été développés. La cible moléculaire de cette nouvelle série a été identifiée et le mode d’action caractérisé. Il s’agit de GRP78, une protéine chaperonne dont l’inhibition provoque un fort niveau d’activation de la voie de l’unfolded protein response, menant à la mort cellulaire par un mécanisme concomitant d’apoptose et d’autophagie. Ce mode d’action innovant permet à cette série d’être active contre plusieurs formes de cancers (mélanome, pancréas, LMC, colon etc.) indépendamment du statut mutationnel. A l’issue de ces travaux, un potentiel candidat clinique a été identifié et pourrait être évalué ultérieurement pour le traitement de cancers résistants et agressifs / Since 2011, 7 new anti-melanoma therapies have been approved. They are composed of 4 B-Raf or MEK inhibitors and 3 antibodies, and allowed considerable improvements in the patients’ life span. Nevertheless, the treatment of the resistant form of the melanoma is still an unmet challenge. In this context, this manuscript reports the synthesis and the characterization of new 4-phenyl-2-aminothiazole derivatives active against resistant melanoma. We focused our attention on the modification of the position 2 of the thiazole, the positions 3 and 4 of the phenyl ring, and finally the bis-aryl core. Several derivatives were synthetized and assessed against A375 melanoma cells to depict the structure-activity relationship studies of this new series. Thus, we succeeded in a 10-fold improvement in cytotoxic activity against cancer cells compared with the initial hit, reaching a 0.5 μM EC50 against A375 cell line. Strikingly, lead derivative exerted strong in vivo anti-tumoral activity in mice tumor xenograft experiments. This new series of compound inhibits GRP78, a chaperone protein, resulting in the strong activation level of unfolded protein response and leading to cell death by concomitant apoptotic and autophagy mechanisms. This innovative mode of action confers to our compounds a high cytotoxic activity on various cancer cells (melanoma, pancreatic, CML, colon etc.), regardless to their mutational status. Ultimately, we found a potential clinical candidate that could embody a new solution for the treatment of resistant and aggressive forms of cancer