Le mélanome est l’un des cancers à la croissance la plus rapide, avec une incidence mondiale de plus de 360% rapporté depuis la fin des années 1970. Malgré les progrès incroyables réalisés dans le développement de thérapies anti-mélanome au cours des 10 dernières années, de nombreux patients atteints de mélanome sont encore en échec thérapeutique en raison du développement rapide de résistances acquises. Dans ce contexte, ma thèse décrit la synthèse et l'optimisation de nouveaux composés de type biguanide actifs contre le mélanome afin de surmonter la pharmacorésistance. Nous avons concentré notre attention sur l'optimisation Hit-to-Lead de deux composés anti-mélanomes identifiés au laboratoire : HIT 1 et HIT 2. Un nouveau protocole a été développé pour la synthèse des précurseurs de HIT 1, à savoir la préparation de 2-benzoxazolylguanidines et de 2-aminobenzoxazoles à l'aide de cyanoguanidine et catalysée par un acide de Lewis. Au cours de l'optimisation Hit-to-Lead de HIT 1, une ouverture de cycle non attendue nous a permis de préparer des amidinourées hautement actives. Cela a conduit au développement de nouvelles méthodes rapides et efficaces pour leur synthèse. Une étude complète des relations structure-activité de 79 nouveaux analogues d'amidinourées et l'identification d'un nouveau composé Lead sont présentées. L’optimisation Hit-to-Lead de HIT 2 nous a conduit à la révision de sa structure et à la découverte concomitante d’un nouveau réarrangement. Des études mécanistiques de l'action du HIT 2, appuyées par la synthèse de sondes fluorescentes et de type biotine, ont également été réalisées. Une étude approfondie du nouveau réarrangement, la synthèse de 71 structures analogues de biguanides, ainsi que de 35 produits réarrangés correspondants est ensuite présentée. L'évaluation biologique de ces composés a abouti à l'identification de 2 nouveaux Lead hautement actifs contre le mélanome. La dernière partie du manuscrit porte sur l’étude d’un nouveau protocole efficace pour la synthèse de 1,2,4-triazole-5-amines via la formation oxydative de liaisons N-N induites par I2/TBAI, dans le cadre de l’exploration de la réactivité des nouveaux dérivés biguanides synthétisés. / Melanoma is one of the fastest growing cancer with more than 360% increasing worldwide incidence since the late 1970s. Despite incredible progress in the development of anti-melanoma therapies in the last 10 years, there are still a lot of melanoma patients in therapeutic failure due to rapid development of acquired resistance. In this context, my thesis describes the synthesis and optimization of new biguanidelike compounds active against melanoma in order to overcome drug-resistance. In this manuscript, we focused our attention on Hit-to-Lead optimization of two anti-melanoma compounds identified in the laboratory: HIT 1 and HIT 2. A novel Lewis acid-catalyzed new transformation for the synthesis of HIT 1 precursors has been developed: the preparation of 2benzoxazolylguanidines and 2-aminobenzoxazoles from cyanoguanidine as safe and inexpensive reagent. During the course of HIT 1 Hit-to-Lead optimization, an unexpected cycle-opening led us to prepare highly active amidinoureas via an efficient and unprecedented methodology. A comprehensive structureactivity relationships study of 79 new amidinoureas analogues and the identification of a new Lead compound have been established. Hit-to-Lead optimization of HIT 2 led us to its structure revision and the concomitant discovery of a new rearrangement. Biological studies of the mechanism of action of HIT 2 have been investigated. The mode of action has been attested by the synthesis of biotin and fluorescent probes. A comprehensive investigation of the new rearrangement, the synthesis of 71 biguanide-like structures, as well as the synthesis of 35 corresponding rearranged products is then presented. The biological evaluation of these compounds resulted in the identification of 2 new highly active Lead compounds. The last part of the manuscript focused on the study of a new and effective protocol for the synthesis of 1,2,4-triazole-5-amines via I2/TBAI-mediated oxidative N−N bond formation, as part of the exploration of the reactivity of the new synthesized biguanide derivatives.

Depuis 2011, pas moins de 7 nouvelles thérapies ont été acceptées pour le traitement du mélanome métastatique. Ces nouvelles thérapies, composées de 4 inhibiteurs de B-Raf et MEK et de 3 anticorps, ont amélioré significativement la durée de vie des patients. Néanmoins, la forme résistante de la maladie est toujours problématique et aucun traitement à l’heure actuelle ne permet d’éradiquer la maladie. Dans ce contexte, ces travaux présentent la synthèse et la caractérisation de nouveaux dérivés 4-phényl-2-aminothiazole, actifs contre les formes résistantes du mélanome. 3 points structuraux clés ont été modulés : les extrémités (position 2 du thiazole et positions 3 et 4 du noyau phényle) et le coeur bis-aryle du squelette. Les analogues synthétisés ont été évalués sur des cellules A375 de mélanome pour étudier les relations structure-activités de cette nouvelle série de dérivés. Des dérivés jusqu’à 10 fois plus actifs que le hit initial ont été développés. La cible moléculaire de cette nouvelle série a été identifiée et le mode d’action caractérisé. Il s’agit de GRP78, une protéine chaperonne dont l’inhibition provoque un fort niveau d’activation de la voie de l’unfolded protein response, menant à la mort cellulaire par un mécanisme concomitant d’apoptose et d’autophagie. Ce mode d’action innovant permet à cette série d’être active contre plusieurs formes de cancers (mélanome, pancréas, LMC, colon etc.) indépendamment du statut mutationnel. A l’issue de ces travaux, un potentiel candidat clinique a été identifié et pourrait être évalué ultérieurement pour le traitement de cancers résistants et agressifs / Since 2011, 7 new anti-melanoma therapies have been approved. They are composed of 4 B-Raf or MEK inhibitors and 3 antibodies, and allowed considerable improvements in the patients’ life span. Nevertheless, the treatment of the resistant form of the melanoma is still an unmet challenge. In this context, this manuscript reports the synthesis and the characterization of new 4-phenyl-2-aminothiazole derivatives active against resistant melanoma. We focused our attention on the modification of the position 2 of the thiazole, the positions 3 and 4 of the phenyl ring, and finally the bis-aryl core. Several derivatives were synthetized and assessed against A375 melanoma cells to depict the structure-activity relationship studies of this new series. Thus, we succeeded in a 10-fold improvement in cytotoxic activity against cancer cells compared with the initial hit, reaching a 0.5 μM EC50 against A375 cell line. Strikingly, lead derivative exerted strong in vivo anti-tumoral activity in mice tumor xenograft experiments. This new series of compound inhibits GRP78, a chaperone protein, resulting in the strong activation level of unfolded protein response and leading to cell death by concomitant apoptotic and autophagy mechanisms. This innovative mode of action confers to our compounds a high cytotoxic activity on various cancer cells (melanoma, pancreatic, CML, colon etc.), regardless to their mutational status. Ultimately, we found a potential clinical candidate that could embody a new solution for the treatment of resistant and aggressive forms of cancer