Le mélanome est l’un des cancers à la croissance la plus rapide, avec une incidence mondiale de plus de 360% rapporté depuis la fin des années 1970. Malgré les progrès incroyables réalisés dans le développement de thérapies anti-mélanome au cours des 10 dernières années, de nombreux patients atteints de mélanome sont encore en échec thérapeutique en raison du développement rapide de résistances acquises. Dans ce contexte, ma thèse décrit la synthèse et l'optimisation de nouveaux composés de type biguanide actifs contre le mélanome afin de surmonter la pharmacorésistance. Nous avons concentré notre attention sur l'optimisation Hit-to-Lead de deux composés anti-mélanomes identifiés au laboratoire : HIT 1 et HIT 2. Un nouveau protocole a été développé pour la synthèse des précurseurs de HIT 1, à savoir la préparation de 2-benzoxazolylguanidines et de 2-aminobenzoxazoles à l'aide de cyanoguanidine et catalysée par un acide de Lewis. Au cours de l'optimisation Hit-to-Lead de HIT 1, une ouverture de cycle non attendue nous a permis de préparer des amidinourées hautement actives. Cela a conduit au développement de nouvelles méthodes rapides et efficaces pour leur synthèse. Une étude complète des relations structure-activité de 79 nouveaux analogues d'amidinourées et l'identification d'un nouveau composé Lead sont présentées. L’optimisation Hit-to-Lead de HIT 2 nous a conduit à la révision de sa structure et à la découverte concomitante d’un nouveau réarrangement. Des études mécanistiques de l'action du HIT 2, appuyées par la synthèse de sondes fluorescentes et de type biotine, ont également été réalisées. Une étude approfondie du nouveau réarrangement, la synthèse de 71 structures analogues de biguanides, ainsi que de 35 produits réarrangés correspondants est ensuite présentée. L'évaluation biologique de ces composés a abouti à l'identification de 2 nouveaux Lead hautement actifs contre le mélanome. La dernière partie du manuscrit porte sur l’étude d’un nouveau protocole efficace pour la synthèse de 1,2,4-triazole-5-amines via la formation oxydative de liaisons N-N induites par I2/TBAI, dans le cadre de l’exploration de la réactivité des nouveaux dérivés biguanides synthétisés. / Melanoma is one of the fastest growing cancer with more than 360% increasing worldwide incidence since the late 1970s. Despite incredible progress in the development of anti-melanoma therapies in the last 10 years, there are still a lot of melanoma patients in therapeutic failure due to rapid development of acquired resistance. In this context, my thesis describes the synthesis and optimization of new biguanidelike compounds active against melanoma in order to overcome drug-resistance. In this manuscript, we focused our attention on Hit-to-Lead optimization of two anti-melanoma compounds identified in the laboratory: HIT 1 and HIT 2. A novel Lewis acid-catalyzed new transformation for the synthesis of HIT 1 precursors has been developed: the preparation of 2benzoxazolylguanidines and 2-aminobenzoxazoles from cyanoguanidine as safe and inexpensive reagent. During the course of HIT 1 Hit-to-Lead optimization, an unexpected cycle-opening led us to prepare highly active amidinoureas via an efficient and unprecedented methodology. A comprehensive structureactivity relationships study of 79 new amidinoureas analogues and the identification of a new Lead compound have been established. Hit-to-Lead optimization of HIT 2 led us to its structure revision and the concomitant discovery of a new rearrangement. Biological studies of the mechanism of action of HIT 2 have been investigated. The mode of action has been attested by the synthesis of biotin and fluorescent probes. A comprehensive investigation of the new rearrangement, the synthesis of 71 biguanide-like structures, as well as the synthesis of 35 corresponding rearranged products is then presented. The biological evaluation of these compounds resulted in the identification of 2 new highly active Lead compounds. The last part of the manuscript focused on the study of a new and effective protocol for the synthesis of 1,2,4-triazole-5-amines via I2/TBAI-mediated oxidative N−N bond formation, as part of the exploration of the reactivity of the new synthesized biguanide derivatives.