Objetivos Describir los datos de consumo de macrólidos y amoxicilina/clavulánico, suministrados por International Marketing Services (IMS), un proveedor comercial de datos de medicamentos durante el período 2007-2010 en los sectores ambulatorio y hospitalario en 10 países europeos. Determinar si, algunos cambios en estos patrones de consumo, se podrían correlacionar con algunas variables demográficas, económicas y socioculturales. Métodos Investigamos el consumo de macrólidos J01FA y amoxicilina/clavulánico J01CR02, en los sectores ambulatorio y hospitalario de 10 países europeos (Alemania, Dinamarca, España, Francia, Italia, Noruega, Países Bajos, Polonia, Reino Unido y Suecia). Los datos fueron proporcionados por IMS Health extraídos de la base de datos Multinational Integrated Data Analysis System (MIDAS). El volumen de consumo se expresa en DDD / 1.000 habitantes / día (DHD). Todos los análisis se realizaron en Excel 2007®. Los datos de consumo se correlacionaron mediante el paquete estadístico "Data Analysis and Statistical Software” (STATA) con variables demográficas: distribución de la población por edad y sexo, económicas: producto interior bruto (PIB), paridad del poder adquisitivo (PPA) per cápita, gasto total en salud como porcentaje del PIB nacional y socioculturales: puntuación de las dimensiones culturales de Hofstede (distancia al poder, individualismo, masculinidad , control de la incertidumbre, orientación a largo plazo e indulgencia) en los diferentes países estudiados. Resultados Para los macrólidos, el consumo global osciló en 2010 de 0,33 DHD en Suecia hasta 5,14 DHD en Italia. Para amoxicilina/clavulánico, el consumo osciló en 2010 de 0,30 DHD en Suecia hasta 11,95 DHD en España. Durante los 4 años de estudio, el consumo de macrólidos disminuyó ligeramente en la mayoría de los países, con excepción de Alemania, Italia y el Reino Unido. Para amoxicilina/clavulánico se observó una tendencia opuesta en 9 de 10 países. Hubo aumento en el consumo de amoxicilina/clavulánico, excepto en España que mostró un ligero descenso, y en Suecia donde se mantuvo estable en 2007 y 2010. Respecto a las correlaciones con variables demográficas se encontró correlación positiva del consumo de ambos grupos de antibióticos estudiados respecto a la proporción de mujeres expresada como ratio de género. Igualmente el consumo de ambos grupos de antibióticos se correlacionó de forma negativa con la variable económica PPA per cápita. En cuanto a las dimensiones culturales de Hofstede, respecto al consumo de amoxicilina/ ácido clavulánico se observaron correlaciones positivas estadísticamente significativas con la distancia al poder y la aversión a la incertidumbre, y negativas con la indulgencia. En cuanto al consumo de macrólidos este se correlacionó de forma positiva con la dimensión cultural masculinidad y de forma negativa con la indulgencia. Conclusiones La aplicación de la metodología ATC/DDD en el contexto de la utilización de medicamentos ambulatorios y hospitalarios permite realizar comparaciones de los dos escenarios de salud y entre diferentes países. El principal consumo de J01FA y J01CR02 es en el ámbito ambulatorio. Los datos de IMS Health ofrecen información útil sobre el consumo de medicamentos y ventas a nivel nacional de los antibióticos estudiados. Los resultados del presente estudio muestran que existe una alta variabilidad en el consumo de macrólidos y amoxicilina/clavulánico en los sectores ambulatorio y hospitalario entre los países analizados. Esta heterogeneidad significativa sugiere diferencias importantes en los hábitos de prescripción. Nuestros hallazgos de correlaciones, sugieren que el estudio de diferentes determinantes de la prescripción de antibióticos en los diferentes países europeos podrían ser en cierta medida controlados o influenciados como medidas de salud con una perspectiva colectiva. Se justifica más investigación para comprender mejor el complejo efecto de las dimensiones culturales en el contexto del consumo de antibióticos. / Objectives Describe the consumption data of macrolides and amoxicillin/clavulanic, supplied by International Marketing Services (IMS), a commercial drug data provider during 2007-2010 in the outpatient - inpatient healthcare sector in 10 European countries. Determine if changes in consumption patterns could be correlated with some demographic, economic and socio-cultural variables. Methods We investigated macrolides and amoxicillin/clavulanic acid out- and inpatient consumption, for 10 European countries (Germany, Denmark, Spain, France, Italy, Norway, Poland United Kingdom and Sweden). Data were provided by IMS Health extracted from Multinational Integrated Data Analysis System (MIDAS) database. The volume of consumption is expressed in DDD/1000 inhabitants/day (DID). All analyses were conducted in Excel 2007®. The "Data Analysis and Statistical Software” (STATA) statistical package was used to correlate consumption data with demographic variables: distribution of population by age and sex, economics: gross domestic product (GDP), purchasing power parity (PPP) per capita, total health expenditure as percentage of national GDP, cultural dimensions: Hofstede's scores (power distance, individualism, masculinity, uncertainty avoidance, long-term orientation and indulgence) for the different countries studied. Results For macrolides, total consumption ranged in 2010 from 0.33 DID in Sweden up to 5.14 DID in Italy. For amoxicillin/clavulanic acid, the consumption ranged in 2010 from 0.30 DID in Sweden up to 11.95 DHD in Spain. Over the 4 years of study, the consumption of macrolides slightly decreased in the majority of countries, except Germany, Italy and United Kingdom. For amoxicillin/clavulanic acid, an opposite trend was observed in 9 out of 10 countries. There was an increased amoxicillin/clavulanic acid consumption, except in Spain that showed a slightly decrease, and in Sweden that remained stable for 2007 and 2010. Regarding the correlations, demographic variables, consumption of two groups of antibiotics studied was found positively correlated with the proportion of women expressed as gender ratio. Likewise, the consumption of antibiotics in both groups correlated negatively with the economic variable PPP per capita. As for Hofstede’s cultural dimensions, regarding the consumption of amoxicillin/clavulanic acid, statistically significant positive correlation with power distance and uncertainty avoidance was observed, negative correlation with indulgence was found. In terms of consumption of macrolides this was correlated positively with the cultural dimension of masculinity and negatively with indulgence. Conclusions The application of the ATC / DDD methodology in the context of the use of inpatient and outpatient drugs allows for comparisons of the two health settings and among different countries. The main consumption of J01CR02 and J01FA is in the outpatient setting. IMS Health data provide useful information on the consumption of drugs and nationwide sales of the studied antibiotics. The results from the present study show that there is a high variability in the consumption of macrolides and amoxicillin/clavulanic acid among the analyzed countries in the outpatient and inpatient setting. This significant heterogeneity suggests important differences in prescription habits. Our findings of correlations suggest that the study of different determinants of antibiotic prescription in various European countries may to some extent be controlled or influenced as health measures with a collective perspective. More research to better understand the complex effect of cultural dimensions in the context of the use of antibiotics is justified.

Les mutacions del gen PARK2 estan associades amb l‘aparició de parkinsonisme juvenil autosòmic recessiu (AR-JP). A través de diferents mecanismes aquestes mutacions comporten la pèrdua de la funció E3 lligasa de la proteïna parkina, amb el que promouen l’acumulació tòxica de proteïnes que resulta en una lenta però progressiva degeneració i mort neuronal. En aquest treball, s’ha descrit la proteïna RTP801/REDD1, proapoptòtica i reguladora de la cinases de supervivència mTOR i Akt, com a substrat de la parkina. L’E3 lligasa parkina interacciona amb la proteïna proapoptòtica RTP801 i en catalitza la poliubiquitinització K48, facilitant així la seva degradació proteasomal, i contribuint a mantenir-ne els nivells proteics baixos. En efecte, s’ha observat que la pèrdua de funció de la parkina provoca una acumulació de l’RTP801 en models cel·lulars i en ratolins genoanul·lats per parkina (PaKO). L’augment en els nivells de la proteïna RTP801 també és remarcable en seccions post mortem de la substància negra pars compacta (SNpc) i en fibroblasts de pacients amb mutacions patològiques del gen PARK2. Per altra banda, l’expressió ectòpica de la parkina disminueix els nivells proteics de l’RTP801 i exerceix un efecte protector vers la toxicitat dependent de l’elevació d’aquesta, ja sigui per la sobreexpressió ectòpica de l’RTP801 o pel tractament amb la neurotoxina parkinsoniana 6-OHDA. Aquest efecte és dependent de la poliubiquitinització i degradació de l’RTP801, com ho demostra l’absència de protecció vers el mutant no ubiquitinitzable RTP801 K-R. De manera consistent, la parkina mutant inactiva falla en produir aquest efecte protector, mentre que la depleció de la parkina produeix una exacerbació dels efectes deleteris de l’RTP801 i contribueix a la inactivació de la via de supervivència cel·lular mTOR/Akt. Per tot plegat, es proposa que la parkina és capaç de prevenir l’acumulació tòxica de la proteïna proapoptòtica RTP801 en un context parkinsonià. En conjunt, aquests resultats indiquen que l’RTP801 es un nou substrat de l’activitat E3 lligasa de la parkina, y que podria estar contribuint a la neurodegeneració causada por la pèrdua de l’expressió o activitat de la parkina. L’intercanvi d’informació entre neurones és un procés vital que té lloc en els contactes sinàptics, o sinapsis. En aquest treball s’ha demostrat que l’RTP801 es troba especialment expressat en les espines sinàptiques en conjunció amb la densitat postsinàptica dels contactes excitadors. A nivell funcional, s’ha vist que l’RTP801 ectòpica provoca un deteriorament de la transmissió sinàptica excitadora, causat per la disminució en la intensitat de l’expressió de diverses proteïnes sinàptiques. També s’ha determinat que l’efecte deleteri de la toxina 6-OHDA sobre el sistema de neurotransmissió glutamatèrgica és dependent de l’elevació dels nivells sinàptics de l’RTP801. Inesperadament, la manca de parkina tan sols produeix una lleuger increment dels nivells sinàptics de l’RTP801, tal com es dedueix dels experiments realitzats en cultius corticals de rata, i en ratolins PaKO, on inesperadament la proteïna RTP801 es situa preferentment en el compartiment presinàptic. Al contrari que en el teixit humà estriatal post mortem, on l’RTP801 és postsinàptic. La pèrdua d’innervació dopaminèrgica a l’estriat parkinsonià promou un efecte distròfic en les dendrites de les neurones espinoses mitjanes estriatals. En aquest treball s’ha descrit que les mostres estriatals post mortem provinents de pacients parkinsonians presenten una major acumulació de l’RTP801 tant en els homogenats com en les sinapsis, així com una reducció de l’activació de la via mTOR/Akt. Aquestes observacions obren la porta a una possible implicació de l’RTP801 en la disfunció sinàptica estriatal característica de la malaltia de Parkinson. / Mutations in the PARK2 gene are associated with an Autosomal Recessive form of Juvenile Parkinsonism (AR-JP). These mutations affect parkin solubility and impair its E3 ligase activity leading to a toxic accumulation of proteins within susceptible neurons that results in a slow but progressive neuronal degeneration and cell death. Here, we report that RTP801/REDD1, a pro-apoptotic negative regulator of survival kinases mTOR and Akt, is one of such parkin substrates. We observed that parkin knockdown elevated RTP801 in sympathetic neurons and neuronal PC12 cells while ectopic parkin enhanced RTP801 poly-ubiquitination and proteasomal degradation. In parkin knockout mouse brains and in human fibroblasts from AR-JP patients with parkin mutations, RTP801 levels were elevated. Moreover, in human postmortem Parkinson’s disease (PD) brains with mutated parkin, nigral neurons were highly positive for RTP801. Further consistent with the idea that RTP801 is a substrate for parkin, the two endogenous proteins interacted in reciprocal co-immunoprecipitates of cell lysates. A potential physiological role for parkin-mediated RTP801 degradation is indicated by observations that parkin protects neuronal cells from death caused by RTP801 over-expression by mediating its degradation, while parkin knockdown exacerbates such death. Similarly, parkin knockdown enhanced RTP801 induction in neuronal cells exposed to the PD mimetic 6-OHDA and increased sensitivity to this toxin. This response to parkin loss-of-function appeared to be mediated by RTP801 since it was abolished by RTP801 knockdown. Taken together these results indicate that RTP801 is a novel parkin substrate that may contribute to neurodegeneration caused by loss of parkin expression or activity. In this work it has also been investigated the role of RTP801 in synaptic plasticity. We have observed high RTP801 expression in the postsynaptic compartment in rat striatum, cortex, hippocampus and ventral midbrain. The synaptic sublocalization of RTP801 in human striatum is also clearly postsynaptic. At a functional level, ectopic RTP801 dampens the excitatory synaptic transmission by decreasing the levels of several synaptic markers. It has also been shown that the deleterious postsynaptic effect of 6- OHDA is dependent on RTP801 induction in cortical cultures. Finally, we described that RTP801 accumulates in the synaptosomes isolated from striatal postmortem tissue from PD and AR-JP patients, where we have also described an inactivation of the mTOR/Akt, which may contribute to the striatal synaptic dysfunction in PD.

Uno de los mayores retos en cromatografía enantioselectiva consiste en desarrollar fases estacionarias quirales (FEQs) con campos de aplicación extensos que permitan la separación de enantiómeros en cantidades industriales. En general, los selectores quirales poliméricos que adoptan estructuras secundarias helicoidales originan FEQs de aplicación más generalizada. Aunque el aminoácido prolina se ha considerado idóneo para inducir selectividad en procesos de reconocimiento enantioselectivo, las FEQs que lo contienen presentan una aplicabilidad muy reducida. Sin embargo, los péptidos de poliprolina, al igual que los polisacáridos, adoptan conformaciones helicoidales estables, y es imaginable que puedan originar FEQs con campos de aplicación y capacidad de carga más elevados. En la presente Tesis Doctoral se evalúa la adecuación de derivados de poli-(4R)-(3,5- dimetilfenil)aminocarboniloxi-L-prolina como selectores quirales (SQs) para la separación de enantiómeros en HPLC. Para la preparación de los oligómeros de prolina se utiliza un procedimiento de síntesis peptídica en fase sólida (SPPS) de tipo Boc. El sustituyente 3,5- dimetilfenilcarbamato en posición 4R del anillo de pirrolidina se introduce para dotar al selector quiral (SQ) de múltiples sitios de interacción (anillos aromáticos π y grupos polares) con los que participar en el reconocimiento molecular de los enantiómeros. El derivado de poliprolina obtenido se inmoviliza sobre gel de sílice en partículas, y las FEQs se empaquetan en columnas para cromografía. El comportamiento cromatográfico de las nuevas FEQs de poliprolina se analiza y compara frente al que proporcionan FEQs basadas en derivados de prolina análogos. Los ensayos cromatográficos comparativos determinan que los derivados de poliprolina presentan mayor enantioselectividad y un campo de aplicación más extenso, lo que sugiere un mecanismo de reconocimiento quiral distinto que no se centra exclusivamente en la complementariedad de las interacciones π-π. Además, presentan una capacidad de carga del orden de cinco veces superior con respecto a sus análogas monoméricas, lo que permite suponer que la estructura del oligómero está involucrada en el reconocimiento molecular de los compuestos racémicos. Sin embargo, la enantioselectividad de las FEQs de poliprolina se ve fuertemente afectada por la composición de la fase móvil que se utiliza. Las fases móviles de polaridad intermedia proporcionan separaciones quirales de elevada enantioselectividad. Sin embargo, en presencia de disolventes apolares, como el cloroformo, la enantioselectividad de las columnas de poliprolina se anula por completo. Este fenómeno es reversible, y se atribuye al cambio conformacional que experimentan los oligómeros de poliprolina según en el disolvente en que se encuentran. Los estudios de Dicroísmo Circular y RMN concluyen que los oligómeros de prolina poseen una conformación helicoidal estable de tipo PPII (trans) en disolventes polares. En cloroformo, los oligómeros presentan una distribución aleatoria cis/trans de ambas conformaciones helicoidales PPI y PPII, respectivamente. Este resultado permite concluir que el reconocimiento cromatográfico enantioselectivo se debe a la estructura helicoidal PPII que adopta el oligómero, y es presumible que el mecanismo de reconocimiento de los enantiómeros esté dirigido por la formación de un enlace de hidrógeno con el grupo carbonilo de amida del enlace peptídico. Por otra parte, los grupos arilaminocarbonil, distribuidos a lo largo de la cadena peptídica, juegan un papel importante amplificando el enantioreconocimiento. La inmovilización de los mismos derivados de poliprolina sobre matrices de gel de sílice monolítica permite la incorporación de una mayor cantidad de SQ y, consecuentemente, las FEQs monolíticas presentan una mayor enantioselectividad, campo de aplicación y capacidad de carga con respecto a sus análogas de sílice en partículas. La elevada permeabilidad y eficiencia de los lechos monolíticos permite obtener separaciones cromatográficas hasta cuatro veces más rápidas, sin pérdida de resolución. Por lo que se concluye que las columnas monolíticas con derivados de poliprolina constituyen unos buenos candidatos para separaciones de tipo preparativo y, a su vez, permiten su uso en análisis de rutina rápidos. / Nowadays, enantioselective chromatography using chiral stationary phases (CSPs) is the most widely used technique for the separation of enantiomers at analytical and preparative scale. In contrast to low molecular mass selectors, polymers tend to produce CSPs with a much broader application domain and loadability, properties that are often related to the ordered secondary structure in which these polymers are organized. In this work it is evaluated the adequacy of polyproline derivatives as chiral selectors (CS) for the separation of enantiomers by HPLC. The polyproline derivatives are prepared using a solid phase peptidic synthetic procedure. The individual proline units are modified with a 3,5- dimethylphenylcarbamate moiety to introduce interaction sites with the ability to participate in the recognition mechanism of the enantiomers. The polyproline oligomers obtained are covalently linked to silica gel chromatographic supports, and the resulting CSPs are packed in conventional HPLC columns. The chromatographic behaviour of the resulting polyproline CSPs is evaluated and compared with those containing an analogous monomeric proline. The chromatographic comparative studies conclude that polyproline CSPs present a higher enantioselectivity and a broader application domain than their monomeric counterparts. These results suggest a different recognition mechanism for polyproline, which is not exclusively centred on the complementarity of π-π interactions. Furthermore, the loading ability for the polyproline columns is five orders of magnitude superior with respect to their monomeric counterparts, a fact that also suggest an involvement of the oligomer structure in the molecular recognition of the enantiomers. Nevertheless, for polyproline CSPs, the enantioselectivity is highly dependent on the mobile phase used. This phenomenon is proved to be reversible and it is attributed to a conformational change in the oligomer structure. The immobilization of these polyproline derivatives on monolithic chromatographic matrices permits to obtain a higher CS coverage. Thus, monolithic polyproline columns demonstrate separation factors, enantioselectivity, applicability and a higher loading ability with respect to the analogous silica-based columns. Moreover, the high permeability and efficiency that characterizes the monolithic supports permits to reduce considerably the analysis time. In summary, it is concluded that the monolithic columns modified with polyproline derivatives are considered excellent candidates for enantioselective preparative separations and, in turn, these columns can be used for fast routine analysis.

La enfermedad de Alzheimer (AD) es uno de los trastornos neurodegenerativos más importantes que afectan a las personas de edad avanzada, y tan sólo los fármacos anticolinesterásicos han probado tener cierta utilidad en la terapéutica de esta enfermedad. En el presente trabajo de tesis doctoral se han evaluado diversas características farmacológicas de dos nuevos anticolinesterásicos híbridos tacrina-huperzina A, (±)-huprina Y (huprina Y) y (±)-huprina Z (huprina Z). Mediante el método de Ellman se determinó la inhibición de los enzimas acetilcolinesterasa (AChE) bovina y humana y butirilcolinesterasa (BChE) humana. Ambas huprinas resultaron más activas que la tacrina y la huperzina A como inhibidores de la AChE bovina y humana, el mecanismo de inhibición fue de tipo mixto. Además, en los experimentos de reversibilidad de la actividad sobre la AChE bovina, la huprina Y mostró inhibir la enzima con carácter tight-binding. Por otro lado, tanto la huprina Y como la huprina Z actuaron de forma más potente sobre la AChE que sobre la BChE, y de forma más selectiva sobre la AChE humana que sobre la AChE bovina. En los estudios ex vivo realizados en ratón, ambos compuestos mostraron una clara actividad inhibitoria sobre la AChE cerebral, 20 min post-inyección, siendo la huprina Y más potente que la huprina Z [DI50 = 1.09 (0.39-2.98) vs 5.77 (3.29-10.30) mmol/kg]. El tiempo de semivida biológica del efecto fue igual a 1 hora en ambos casos. Se inyectó una única dosis de 10 mmol/kg de diferentes anticolinesterásicos a otro grupo de ratones y se comprobó que la inhibición de la enzima era muy inferior a la mostrada a la misma dosis por las huprinas. Otro aspecto interesante fue observar que las máximas dosis utilizadas de los compuestos (30 mmol/kg huprina Y y 40 mmol/kg huprina Z) sólo producían un ligero aumento de salivación y un leve temblor, mientras que a dosis inferiores de tacrina y huperzina A los efectos indeseables eran muy superiores, llegando en algunos casos a producirse la muerte del animal. A las DI50 calculadas, las huprinas inhibieron la ChE periférica (plasma) con una potencia muy inferior a la mostrada para la AChE central. Por último, se estudió el efecto de estos anticolinesterásicos sobre los receptores muscarínicos. En primer lugar se determinó el desplazamiento de [3H]-pirenzepina y [3H]-QNB, éste último junto a pirenzepina 10 mM, en membranas de hipocampo de rata. Mediante análisis de regresión no lineal se mostró que ambas huprinas tenían una alta afinidad por los receptores muscarínicos M1 (Ki = 2.55 ± 0.89.10-7 huprina Y; 3.89 ± 0.28.10-7 huprina Z), y que esta afinidad era significativamente superior a la que mostraban por los receptores M2 (Ki = 6.91 ± 1.39.10-6 huprina Y; >10-5 huprina Z). A continuación se realizaron estudios de producción de fosfatos de [3H]-inositol inducida por las huprinas con el objeto de discernir si estos compuestos actúan como agonistas o como antagonistas muscarínicos. El carbacol, reconocido agonista muscarínico, mostró una CE50 igual a 8.40 ± 0.42 .10-5 M (efecto revertido en casi su totalidad por los antagonistas atropina y pirenzepina), mientras que el valor para la huprina Y fue de 4.72 ± 1.40 .10-4M y para la huprina Z de 3.80 ± 0.20 .10-4 M. Los aumentos en la producción de fosfatos de [3H]-inositol inducidos por las huprinas fueron revertidos en un 50% por los antagonistas muscarínicos, mientras que el antagonista de los adrenoceptores a1 prazosina revirtió un 30% el efecto, lo cual demuestra que estos fármacos son agonistas muscarínicos M1, pero que además existen otros mecanismos implicados. En resumen, los resultados expuestos en esta tesis doctoral prueban que tanto la huprina Y como la huprina Z son dos potentes anticolinesterásicos, que actúan a nivel del SNC y que presentan un potencial interés para el tratamiento de la EA. / Alzheimer disease (AD) is an important neurodegenerative disorder which affects to elderly people and only acetylcholinesterase inhibitors have shown some efficacy in its treatment. This work evaluates some pharmacological characteristics of two new tacrine-huperzine A hybrids, (±)-huprine Y (huprine Y) and (±)-huprine Z (huprine Z). Bovine and human acetylcholinesterase (AChE) and human butyrylcholinesterase (BChE) inhibition were assayed by Ellman's method. The two huprines were more active than both tacrine and huperzine A as inhibitors of both human and bovine AChE, and they acted as mixed-type AChE inhibitors. Moreover, huprine Y exhibited a tight-binding character seen in the experiments of reversibility of bovine AChE inhibitory activity. In addition, both compounds were more active toward AChE than toward BChE. Also, the selectivity for the human AChE was greater than for the bovine enzyme. In ex vivo studies performed in mice, both drugs showed a clear inhibitory activity of brain AChE, 20 min after i.p. injection, huprine Y being more potent than huprine Z [ID50 = 1.09 (0.39-2.98) vs 5.77 (3.29-10.30) mmol/kg]. The time-course study of the inhibitory effect displayed a t1/2 of 1 hour for the two compounds. A single dose (10 mmol/kg) of different anticholinesterasic drugs was administered to another group of mice and in all cases the effect was lower than the effect displayed by huprines at the same dose. Another interesting point was that the huprines at doses as high as 30 and 40 mmol/kg, respectively, only showed slight increases of salivation and some tremors, while tacrine and huperzine A produced higher undesirable effects, and even the death of some animals. The previous ID50 calculated for the huprines were administered to some mice and the inhibitory activity was determined using plasma. Both drugs inhibited the peripheral enzyme with a lower potency than the central ChE. Lastly, the effect on muscarinic receptors was studied. Displacements of [3H]-pirenzepine and [3H]-QNB, this one in presence of pirenzepine 10 mM were performed in membranes of rat hippocampus. Non-linear regression analysis of the curves showed that both drugs had a higher affinity for the M1 receptor (Ki = 2.55 ± 0.89.10-7 huprine Y; 3.89 ± 0.28.10-7 huprine Z) than for the M2 receptor (Ki = 6.91 ± 1.39.10-6 huprine Y; >10-5 huprine Z). Studies of the huprines production of [3H]-inositol phosphates were done in order to know wheter these drugs act as agonist or antagonist of M1 receptors. Carbachol, a well-known muscarinic agonist, showed a EC50 of 8.40 ± 0.42 .10-5 M (effect reverted in almost 100% by muscarinic antagonist atropine and pirenzepine), while EC50 were 4.72 ± 1.40 .10-4M and 3.80 ± 0.20 .10-4 M for the huprine Y and the huprine Z, respectively. The increases of inositol phosphates production induced by the drugs were antagonized in a 50% in both cases by the muscarinic antagonist. On the other hand, prazosine, an a1-adrenoceptor antagonist, reverted 30% of the effect, which proves that huprines are muscarinic M1 agonists, but there are other mechanisms involved in the production of inositol phosphates. In summary, these results show that huprine Y and huprine Z are two potent anticholinesterasic drugs, which act at CNS and which are of potential interest in the treatment of the AD.

A pesar de los beneficios obtenidos con los salicilatos y otros antitrombóticos en la enfermedad isquémica coronaria, estos no erradican los eventos trombóticos. Ello ha derivado en el desarrollo y evaluación de nuevas estrategias antitrombóticas.Esta tesis se centra en el estudio de las propiedades antiplaquetares/antitrombóticas de nuevos fármacos destinados al tratamiento de la enfermedad aterotrombótica, para esclarecer sus beneficios clínicos. Para ello, se realizó el estudio de trombosis ex vivo desencadenada por substratos vasculares lesionados en condiciones de flujo controladas utilizando la cámara Badimon en el modelo experimental porcino después del tratamiento (local, oral o intravenoso) con un inhibidor de la adhesión plaquetar (saratina) o tres donadores de óxido nítrico (NO) (LA419, LA810 y LA816). Tras anestesiar, heparinizar y cateterizar a los animales se estableció un circuito arteriovenoso en el que se interpuso la cámara que contenía el substrato trombogénico. Primero se evaluó el efecto inhibidor de Saratina (tratamiento local, 30 µg/ml) sobre la trombosis desencadenada por pared aterosclerótica humana. Saratina redujo significativamente la deposición plaquetaria a velocidades de cizalladura típicas de vasos ligeramente estenóticos (800/s), siendo más efectiva a mayor lesión. En segundo lugar, se evaluó el efecto de tres donadores de NO administrados de manera crónica (LA419: 0.9-1.8-3.6-5 mg/Kg durante 10 días/p.o.), y aguda (LA810 y LA816: 6.6 nmols/Kg/min, 2 h i.v.) en la trombosis desencadenada por pared porcina ligera y severamente dañada. El tratamiento con LA419 (0.9 mg/kg) redujo la deposición plaquetar desencadenada por ambos tipos de lesión a velocidades de cizalladura típica de vasos con stent mientras que fueron necesarias dosis de 3.6 mg/kg para reducir la formación del trombo a velocidades de cizalladura de vasos moderadamente estenóticos. Ninguna dosis alteró la presión arterial ni los parámetros bioquímicos. En comparación, el IS-5-MN (mononitrato utilizado en la práctica clínica) sólo redujo la formación del trombo a concentraciones asociadas a un aumento en las enzimas hepáticas e hipotensión Las propiedades antiplaquetares tras el tratamiento agudo con LA810 y LA816 se compararon con el GSNO (nitrosotiol standard. Todos ellos redujeron de forma similar la trombosis desencadenada por lesión ligera y severa a bajas y altas velocidades de cizalladura. A diferencia del LA810-LA816, la administración de GSNO iba asociada a efectos hipotensores que limitan su uso terapéutico. Finalmente, se evaluó los posibles efectos sinérgicos tras la administración del LA816 con aspirina y clopidogrel en comparación con la administración individual de cada uno de ellos. Se observó que la administración i.v de LA816 presentaba propiedades antitrombóticas similares a las observadas tras la administración oral durante 3 días de clopidogrel. Es más, la administración conjunta de ambos fármacos redujo significativamente la deposición plaquetar en relación a su administración individual.En primer lugar se puede concluir que la inhibición, local y específica, de la adhesión plaquetar por la saratina reduce la trombosis desencadenada por distintos grados de lesión aterosclerótica humana bajo condiciones hemodinámicas típicas de arterias coronarias moderadamente estenóticas, sin la presencia de efectos sistémicos y que la saratina parece reducir más eficazmente la trombosis desencadenada por superficies altamente trombogénicas que la inducida por superficies denudadas o con presencia de estrías grasas. En segundo lugar el LA419 inhibe la formación de trombo inducida por distintos grados de lesión vascular y condiciones de flujo de manera dosis dependiente sin producir hipotensión o alterar las enzimas hepáticas. En tercer lugar, la administración de LA810 y LA816 reduce la trombosis desencadenada por pared vascular dañada independientemente de la velocidad de cizalladura, y todo ello sin modificar la presión arterial, Finalmente, la administración aguda de LA816 proporciona la misma protección antitrombótica que 3 días de tratamiento con clopidogrel. / Despite the benefits obtained with salicilates and other antithrombotics in the ischemic coronary disease, thrombotic events still occur. This has led to the development and evaluation of new antithrombotic strategies.My PhD focuses on the study of the antiplatelet/antithrombotic properties of some new drugs for the treatment of the aterothrombotic disease to clarify their clinical benefits. To this end, we studied ex vivo the thrombosis unleashed by damaged cardiovascular substrates under controlled flow conditions using the Badimon chamber in the experimental swine model after treatment (local, oral, intravenous) with a platelet adhesion inhibitor (saratin) or three nitric oxide (NO) donors (LA419, LA810 and LA816). After having anesthetised, heparinised and catheterised the animals, an arterio-venous shunt with the chamber containing the thrombogenic substrate embedded was established.Firstly, the inhibitory effect of saratin (local treatment, 30 μg/mL) on the thrombosis unleashed by atherosclerotic human wall was evaluated. Saratin significantly reduced platelet deposition at shear rates typical of slightly stenotic vessels, being the more effective the larger the lesion. Secondly, the effect of the three NO-donors administered either chronically (LA419: 0.9-1.8-3.6-5 mg/kg for 10 days/p.o.) or acutely (LA810 and LA816: 6.6 nmol/kg/min, 2 h i.v.) on thrombosis unleashed by slightly and severely damaged porcine wall was evaluated. Treatment with LA419 0.9 mg/kg decreased platelet deposition unleashed by both types of lesion at shear rates typical of stented vessels, whereas the 3.6 mg/kg dosing was needed to decrease the formation of thrombus at shear rates typical of moderately stenotic vessels. No dosing altered the blood pressure or the hematological parameters. In comparison, IS-5-MN (mononitrate used in clinical practice) only decreased thrombus formation at concentrations leading to hypotension and increase in hepatic enzymes. After the acute treatment with LA810 and LA816, their antiplatelet properties were compared to those of GSNO (standard nitrosothiol). All three of them similarly reduced the thrombosis unleashed by light and severe damage at low and high shear rates. In stark contrast with LA810-LA816, the administration of GSNO was associated to a hypotensive effect, limiting its therapeutical use. Finally, the possible synergetic effects of the administration of LA816 together with aspirin and clopidogrel were compared to their administration alone. It was observed that the i.v. administration of LA816 presented antithrombotic properties similar to those observed after 3 days of orally administering clopidogrel. Furthermore, the joint administration of both drugs significantly reduced platelet deposition compared to their administration alone.Firstly, it can be concluded that inhibition, both local and specific, by saratin of platelet adhesion reduces thrombosis unleashed by different degrees of atherosclerotic human lesion under hemodynamical conditions typical of moderately stenotic coronary arteries while not presenting systemic effects, and that saratin seems to reduce more efficaciously thrombosis unleashed by highly thrombogenic surfaces rather than the one induced by mildly damaged or fatty-streaks presenting surfaces. Secondly, LA419 inhibits thrombus formation induced by several shear rates and degrees of vascular damage in a dose-dependent manner, without causing hypotension or altering the hepatic enzymes. In third place, administration of LA810 or LA816 reduces thrombosis unleashed by damaged vessel wall independently of the shear rate, while not modifying the blood pressure. Finally, acute administration of LA816 grants the same antithrombotic protection as 3 days of treatment with clopidogrel.

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La Buprenorfina, opioide semisintético agonista parcial de los receptores mu y antagonista de los receptores kappa, es un analgésico habitualmente empleado en medicina veterinaria. Pocos estudios han evaluado la farmacocinética y la farmacodinamia de la buprenorfina en sus diferentes presentaciones. En este estudio se pretende valorar, en primer lugar, la farmacocinética de esta tras la administración de un bolo intravenoso (fase 1); en segundo lugar, las concentraciones plasmáticas tras su administración transdérmica durante 108 horas (fase 2); y en tercer lugar, la eficacia analgésica de la buprenorfina administrada subcutánea y transdérmicamente en perras sometidas a una ovariohisterectomía (fase 3).En la fase 1 se emplearon 6 Beagles machos de 3-4 años de edad con unos pesos entre 12-15 Kg. Tras la administración de un bolo intravenoso de 20 μg/kg se observó que la buprenorfina sigue una cinética tricompartimental, caracterizada por una fase inicial dónde se produce una rápida distribución hacia tejidos vascularizados, una fase segunda mediada por los procesos de eliminación del fármaco y una fase tercera dónde se refleja la lenta asociación/disociación de la buprenorfina en sus receptores, pudiendo afectar al efecto analgésico que presenta este fármaco.En la fase 2 se emplearon 4 Beagles machos de 3-4 años de edad con unos pesos entre 12-15 Kg. Tras la aplicación de un parche de buprenorfina con una velocidad de liberación de 70 μg/h en la zona ventro-caudal del abdomen durante 108 horas, pudo observarse un aumento progresivo en sus concentraciones plasmáticas, hasta las 36-48 horas, manteniéndose en una fase estacionaria hasta la finalización del estudio. Estas concentraciones fueron superiores a la Concentración Mínima Eficaz (CME) descrita en medicina humana y son similares a las obtenidas tras el bolo intravenoso, pudiendo indicar un posible efecto analgésico de la administración transdérmica de buprenorfina en la especie canina.En la fase 3 se emplearon 24 perras que debían ser sometidas a una ovariohisterectomía. Se incluyeron en el estudio perras sanas, de 1-5 años de edad con pesos entre 12-15 Kg, que no presentaban signos de dolor ni habían recibido tratamiento analgésico previo. Estos fueron distribuidos aleatoriamente en 3 grupos. En el grupo 1 o control, no se les administró ningún tipo de analgesia; en el grupo 2, se les administró subcutáneamente 20 μg/kg de buprenorfina treinta minutos antes de la inducción anestésica y cada 6 horas hasta la finalización del estudio (a las 38 horas de la intervención quirúrgica). En el grupo 3, se les aplicó un parche de buprenorfina de 70 μg/h cuarentiocho horas antes de la intervención quirúrgica, y se mantuvo un periodo de 168 horas. El dolor fue evaluado mediante la utilización de una escala subjetiva, la escala numérica (NRS), y una escala comportamental diseñada por la Universidad de Melbourne (UMPS). Tras la realización de la ovariohisterectomía se obtuvieron menores puntuaciones específicas (menor dolor), con diferencias significativas, entre los animales tratados con buprenorfina (ya sea administrada subcutánea o transdérmicamente) respecto a los animales del grupo control. Asimismo, la buprenorfina administrada en las dos presentaciones estudiadas durante el pre y postoperatorio mejoró la recuperación de los animales sometidos a una ovariohisterectomía. No obstante, basándonos en los resultados obtenidos no podemos establecer un régimen terapéutico eficaz, debiéndose realizar más estudios utilizando las otras presentaciones del parche (35 y 52,5 µg/h). / Buprenorphine, a semisynthetic opioid with mixed agonist/antagonist properties - it is a partial agonist at mu-opioid receptors and an antagonist at the kappa-opioid receptor- is usually employed in veterinary medicine. To our knowledge, a few studies have been reports on the pharmacokinetics and pharmacodinamics of buprenorphine. The aims of the present study were three: first, to characterise the parmacokinetics of buprenorphine after single IV clinical dose in dogs (phase 1); second, to characterise the plasmatic concentrations of buprenophine applied by transdermal matrix patch over 108 hours (phase 2); and third to evaluate the analgesic effects and side effects of the subcutaneous and transdermal administration of buprenorphine to elective ovariohysterectomy in healthy dogs.Six healthy Beagle male dogs, 3-4 years of age and weighing 12-15 kg, were used in phase 1. Following IV dose of 20 μg/kg buprenorphine, plasma concentrations decreased with a three-phase kinetic profile. The initial phase is distribution from the blood to vascular tissues. The second phase is limited by drug elimination processes, and the terminal phase represents dissociation of buprenorphine from high-affinity tissue binding sites.Four healthy Beagle male dogs, 3-4 years of age and weighing 12-15 kg, were used in phase 2. A 70 µg/h buprenorphine patch was applied to ventro-caudal abdomen over 108 hours. After application of patch, plasma concentrations of buprenorphine gradually increased until 36-48 hours. Buprenorphine concentrations attained steady-state from 48 to 108 hours after patch application. Plasma concentrations were above the Minimum Effective Concentration (MEC) for humans and they were similar to IV administration. These results could show an analgesic effect to transdermal administration of buprenorphine.Twenty client-owned dogs of different breeds were enrolled in the study (phase 3). All dogs had normal physical examination findings, they were assessed as being free of sings of pain and they didn't received any previous analgesic treatment. Dogs were then randomly assigned to 3 groups. Dogs in group 1 (control) received no analgesics. Dogs in group 2 received buprenorphine SC (20 μg/kg) over 38 hours. Dogs in group 3 received buprenorphine by transdermal patch (70 μg/h) over 168 hours. After surgery, pain scoring was perfomed by 1 assessor blinded to treatmen, using the Numerical Rating Scale (NRS) and the University of Melbourne Pain Scale (UMPS). Significant differences were measured between the responses of dogs undergoing general anesthesia and surgery that received no treatment (control group) and the responses of dogs with buprenorphine (subcutaneous and transdermal administration). Also, subcutaneous and transdermal buprenorphine improved ovariohysterectomy postoperative period. Nevertheless, further studies, using 35 and 52.5 μg/h patch, might be performed to provide therapeutic regime.

La esquizofrenia es una enfermedad mental que afecta al 1% de la población mundial. Los pacientes esquizofrénicos reciben fármacos antipsicóticos (APs) para tratar la sintomatología de la enfermedad. Uno de los efectos secundarios causado por el consumo de estos fármacos consiste en un grupo de alteraciones motoras conocidas como síntomas extrapiramidales o EPS.Factores genéticos determinan, en parte, tanto el riesgo de sufrir esquizofrenia como el de desarrollar EPS en pacientes tratados con APs. Una de las teorías fisiopatológicas de la esquizofrenia defiende la existencia de un exceso de actividad dopaminérgica en los cerebros de estos pacientes, dado que el principal mecanismo de acción de los APs es el bloqueo de los receptores dopaminérgicos. No obstante, este mismo bloqueo a nivel del estriado sería lo que desencadenaría la aparición de EPS. La homeostasis de la dopamina en la sinapsis se lleva a cabo mediante su recaptación por parte del transportador de dopamina (DAT) y mediante su metabolismo por parte de las enzimas Catecol-O-Metiltrasferasa (COMT) y Monoamino Oxidasa (MAO). Polimorfismos genéticos que den lugar a una menor actividad de COMT, MAO y DAT, y que por lo tanto determinarían una mayor disponibilidad de dopamina, darán lugar a un mayor riesgo de esquizofrenia y a un menor riesgo de EPS.Los objetivos principales de esta tesis han sido realizar un estudio de asociación entre polimorfismos de COMT (G158A y -278 A/G), MAO-A (30bp-VNTR y 941T/G), MAO-B (A/G intrón 13) y DAT (40bp-VNTR y -67A/T), y de sus respectivos haplotipos, tanto con el riesgo de esquizofrenia como con el riesgo de aparición de síntomas extrapiramidales inducidos por antipsicóticos. Los objetivos secundarios fueron realizar un estudio descriptivo de las frecuencias genotípicas de estos polimorfismos en nuestra población general de referencia, y diseñar y poner a punto un método de genotipado multiplex para el análisis de los polimorfismos VNTR de MAO-A y DAT.Para ello se reclutaron 500 pacientes del Servicio de Psiquiatría del Hospital Clínico de Barcelona entre los años 2002 y 2004. 243 fueron diagnosticados con esquizofrenia y trastornos relacionados, que junto con 291 controles de base hospitalaria, permitieron realizar el estudio de riesgo de esquizofrenia. 270 pacientes esquizofrénicos y con trastorno bipolar tratados con terapia antipsicótica se incluyeron en el estudio de riesgo de EPS. 81 casos desarrollaron extrapiramidalismo (Simpson Angus > 3) y 189 controles no desarrollaron esta sintomatología (Simpson Angus ≤ 3). A partir de una muestra de sangre entera de todos los participantes realizamos el aislamiento de ADN genómico. Los polimorfismos seleccionados se genotiparon mediante diferentes métodos validados incluyendo PCR-RFLP, ASO-PCR y PCR multiplexelectroforesis capilar.En el estudio de riesgo de esquizofrenia, observamos que los individuos heterocigotos AG para el polimorfismo COMT -278A/G reducían el riesgo de sufrir la enfermedad en un 60% (OR: 0.4, p=0.009). Además detectamos al alelo G del polimorfismo MAO-B A/G intrón 13 como un factor de riesgo de esquizofrenia (OR:2.3 p=0.006). Cuando realizamos el análisis estratificando por sexo, el alelo G fue un factor de riesgo únicamente en mujeres (Alelo G, OR:2.6; homocigotas GG, OR:6.7; p=0.01). En cuanto al estudio de riesgo de EPS, el haplotipo A-A mostró ser un factor de protección pero únicamente en los pacientes bipolares (p=0.006).Nuestros resultados sugieren que los polimorfismos COMT -278 A/G y and MAO-B A/G intrón 13 pueden contribuir al riesgo de desarrollar esquizofrenia. Además, este es el primer trabajo donde se encuentra una asociación entre polimorfismos en la COMT y la susceptibilidad a los EPS. Este resultado es especialmente interesante si tenemos en cuenta el incremento del uso de fármacos antipsicóticos en pacientes bipolares. / Schizophrenia is a multifactorial disease with an important genetic factor. Schizophrenic patients are treated with antipsychotic drugs (APs), which may cause extra pyramidal symptoms (EPS). Genetic factors may also predispose patients to develop this adverse effect. Both schizophrenia risk and EPS risk depend, partly, on brain dopamine levels. The homeostasis of this neurotransmitter is carried out by the action of the dopamine transporter (DAT) and the action of the Catechol-O-Methyltrasferase (COMT) and Monoamine Oxidase (MAO) enzymes. According to this, the aim of this research was to examine the relationship between the COMT (G158A and -278 A/G), MAO-A (30bp-VNTR and 941T/G), MAO-B (A/G intrón 13) and DAT (40bp-VNTR and -67A/T) polymorphisms, and their corresponding haplotypes, and the risk of schizophrenia as well as the risk of EPS.243 patients with schizophrenia and related disorders and 291 controls were included in the study of schizophrenia risk. 270 patients receiving AP therapy (81 cases and 189 controls) were included in the study of EPS risk. Selected polymorphisms were genotyped following various validated methods, including PCR-RFLP, ASO-PCR and multiplex PCR-Capillary electrophoresis.In the study of schizophrenia, the heterozygotes for the COMT -278A/G polymorphism had a reduced risk of suffering the disease (OR: 0.4, p=0.009). We also identified allele G of the MAO-B A/G intron 13 polymorphism as a risk factor for schizophrenia (OR:2.3 p=0.006). When we carried out a sex-specific analysis, the allele G was a risk factor only in women (Allele G, OR:2.6; homozygotes GG, OR:6.7; p=0.01). In the study of EPS risk, the A-A haplotype of COMT showed to be a protective factor, but only in the bipolar patients (p=0.006). These results suggest that the COMT -278 A/G and MAO-B A/G intron 13 polymorphisms may contribute to the risk of developing schizophrenia. Moreover, this is the first study of an association between COMT polymorphisms and EPS susceptibility. This result is especially interesting if we take into account the increased use of AP drugs in bipolar patients.

El EDS es un sistema liberador de fármacos antitumorales compuesto por una AuNP recubierta de ácido hialurónico tiolado (HASH). El HASH, además de proteger las nanoparticulas metálicas, es reconocido por el receptor CD44, proteína sobreexpresada en células tumorales. Durante esta tesis se han estudiado diferentes candidatos, trabajando tanto la síntesis de diferentes tamaños de AuNPs, como la tiolación de HASH de diferentes pesos moleculares. Además se han puesto a punto las técnicas necesarias para la correcta caracterización físico-química y biológica de los candidatos. Mediante experimentos in vitro se concluyó que la internalización y la eficacia fue mayor con el sistema formado por AuNPs de 12 nm de diámetro y HASH con un tamaño de 30-50 kDa (EDS1). Los fármacos escogidos para validar el sistema EDS1 fueron el cisplatino, el oxaliplatino y el 5-fluorouracilo. Se conjugaron al EDS1 mediante diferentes vías de síntesis. Se utilizaron ligandos específicos o incluso síntesis directas al ácido hialurónico, donde el enlace con el fármaco era sensible al cambio de pH. La caracterización físico-química y biológica confirmaron que el EDS1 conjugado a cisplatino y oxaliplatino mejoraba el leso de los fármacos en células tumorales de páncreas (Panc-1). Sin embargo, con el 5-fluorouracilo no se encontró un sistema para validar el EDS. / EDS is an antitumor drug delivery system consisting of an AuNP coated with thiolated hyaluronic acid (HASH). HASH protects the metal nanopartides in physiological media but also it is recognized by CD44 receptor. which is a protein overexpressed in tumour cells. In this thesis different candidates, having different AuNPs particle size and different HASH molecular weight, were studied. It was also necessary to tune up proper physico-chemical and biological characterization techniques. In vitro experiments concluded that the internalization and efficacy were better in the system formed by 12 nm diameter of AuNPs and 30•50 kDa size of HASH (EDS1). The drugs chosen to validate the EDS1 system were cisplatin, oxaliplatin and 5-fluorouracil. EDS1 was conjugated to drug via different synthesis routes. Specific ligands sensitive to pH change or even directly to hyaluronic acid were used to link the drug. The physicochemical and biological characterization confirmed that EDS1 conjugated with cisplatin and oxaliplatin improved the IC50 of the drug in pancreatic tumour cells (Panc-1). However, with S-fluorouracil, the conjugation was not obtained.

Objetivos. Objetivo General: Evaluar la efectividad de una intervención mixta (con componentes educativos, de retroinformación, y de reformas organizativas) para la reducción de errores en la conciliación de la medicación al alta hospitalaria en el Servicio de Cirugía General del Hospital General Universitario Reina Sofía (HGURS) de Murcia. Objetivos específicos: Describir los tipos de discrepancias y errores de conciliación de la medicación. Evaluar la efectividad de una intervención mixta en la reducción de discrepancias y errores de conciliación de la medicación al alta hospitalaria. Identificar los factores asociados a las discrepancias y los errores de conciliación de la medicación al alta hospitalaria en el Servicio de Cirugía General. Predecir el riesgo de discrepancias y errores de conciliación de la medicación. Estimar la frecuencia anual de errores de conciliación al alta con daño potencial para el paciente, en el Servicio de Cirugía General, si no se implanta un programa de conciliación de la medicación al alta hospitalaria. Material y Método Estudio cuasi-experimental de series temporales interrumpidas de diseño secuencial con reversión simple. El estudio se desarrolló en un Hospital General Universitario Reina Sofia, de Murcia, de referencia del Área , en el Servicio de Cirugía General. Se realizó en 3 fases (preintervención, intervención y reversión). Se estudiaron los errores de conciliación de la medicación prescrita en los informes de alta de los pacientes ingresados un mínimo de 48 horas en el Servicio de Cirugía que cumplieron los criterios de inclusión. Se realizaron 30 observaciones 8dias) en cada fase del mismo, lo que al final supuso, unos 90 días de observación. Se realizó un muestreo consecutivo. La variable principal del estudio fueron los Errores de Conciliación de Medicación. Los datos fueron recogidos por los farmacéuticos que participaron en el estudio, de forma concurrente con la estancia del paciente, en la planta de hospitalización de Cirugía General. Se utilizaron los siguientes instrumentos para su recogida:1.- Cuestionario con preguntas abiertas para recoger la historia clínica y farmacoterapéutica del paciente. 2.- Formulario electrónico de la historia farmacoterapéutica (HFT) que se adjuntó a la historia clínica electrónica del paciente antes del alta hospitalaria, sólo en la 2ª fase del estudio o periodo de intervención. El médico responsable del alta visualiza esta información cuando realiza el informe de alta pudiéndola incorporar al informe. Para el análisis el modelo que más se ha utilizado y que hemos empleado en este estudio es el denominado modelo ARIMA (Autorregressive, Integrated, Moving Average) desarrollado fundamentalmente por Box y Jenkins. Resultados El porcentaje medio de discrepancias en la medicación por paciente, ha sido superior al 95% en los periodos preintervención y reversión, con una reducción de las mismas casi a la mitad en el periodo de intervención. El porcentaje medio de errores de conciliación por paciente, al alta hospitalaria, ha sido superior al 66% en los periodos preintervención y reversión, reduciéndose a menos del 25% en el de intervención. Se han producido uno o más errores, como mínimo en el 90% de los pacientes dados de alta durante los periodos sin intervención, disminuyendo al 52% en el de intervención. El tipo de error mas frecuente en la conciliación de la medicación al alta hospitalaria, en los periodos preintervención y reversión, ha consistido en la omisión de medicamentos, seguido por la prescripción incompleta. La categoría de gravedad más frecuente en los errores de conciliación al alta, en los periodos preintervención y reversión ha sido el error con gravedad de categoría B. El porcentaje medio de medicamentos con error de conciliación con daño potencial o que requiera monitorización por paciente, al alta hospitalaria, fue inferior al 20% en los periodos preintervención y reversión, disminuyendo a un 7% en el periodo de intervención. Este tipo de error afectó al 40% de los pacientes en los periodos sin intervención. Los factores de riesgo significativamente asociados a los errores de conciliación con daño potencial o que requieren monitorización, al alta hospitalaria, en el Servicio de Cirugía General, durante los periodos de preintervención y reversión han sido la edad del paciente, el tipo de ingreso, el día de ingreso, la edad del medico y la procedencia al ingreso. Las ecuaciones y modelos, obtenidos mediante Regresión Logística Multivariante, para predecir el riesgo de error de conciliación, adolecen de una escasa eficacia predictiva. El número anual de los errores de conciliación al alta con daño potencial o que requieran monitorización se estima en unos 1.900, y afectarán a unos 675 pacientes en el Servicio de Cirugía General, si no se implanta un programa de conciliación de la medicación. Conclusiones Considerando las anteriores conclusiones, que se deducen directamente de los resultados obtenidos tras una rigurosa aplicación de la metodología descrita, recomendamos a las administraciones sanitarias implementar, de manera generalizada y sistemática, estrategias eficientes como la descrita en nuestro estudio, que conducirán a una sensible disminución de los errores de conciliación de la medicación. Ello contribuirá, de manera objetiva y efectiva, al logro de una mayor calidad asistencial, lo que constituye un imperativo ético inexcusable. / Objectives. General Objective: To assess the effectiveness of a mixed intervention (educational components, feedback, and organizational reforms) to reduce errors in medication reconciliation at hospital discharge in the Department of Surgery of the Hospital General Universitario Reina Sofía (HGURS) of Murcia. Specific objectives: Describe the types of discrepancies and errors in medication reconciliation. To assess the effectiveness of a joint intervention in reducing discrepancies and errors Medication reconciliation at hospital discharge. Identify factors related to discrepancies and errors of medication reconciliation at discharge in General Surgery. Predicting the risk of discrepancies and reconciliation errors medication. To estimate the annual frequency of reconciliation errors at high potential harm to the patient, in the Department of General Surgery, if a program of medication reconciliation is not implanted at discharge. Material and Methods Quasi -experimental interrupted time series study of sequential design with single reversal. The study was conducted in a General Hospital Universitario Reina Sofia, Murcia, reference area, in the Department of Surgery . Was performed in 3 phases (pre-intervention, intervention and reversal) . Reconciliation errors in the prescribed discharge reports of patients admitted medication at least 48 hours in the Department of Surgery who met the inclusion criteria were studied. 8days 30 observations) were performed in each phase of it, which ultimately led to about 90 days of observation. A consecutive sampling was performed. The primary outcome was the Medication Reconciliation Errors. Data were collected by pharmacists who participated in the study, concurrently with the patient's stay in the hospital ward of General Surgery. Questionnaire with open questions to collect clinical and medication history of the patient - 1: The following instruments were used for collection. 2 - . Electronic form pharmacotherapeutic history (HFT ) that was attached to the electronic patient record prior to discharge only in the 2nd phase of the study or intervention period . The physician responsible for the high displays this information when making the report to incorporate high pudiéndola report. To analyze the model that has been used and we have used in this study is the so-called ARIMA (Autorregressive , Integrated , Moving Average) mainly developed by Box and Jenkins. Results The average percentage of discrepancies in medication per patient was higher than 95 % in the pre-intervention and reversal periods with a reduction thereof by almost half in the intervention period. The average percentage of reconciliation errors per patient at discharge, has been above 66% in the pre-intervention period and reversal, falling to less than 25% in the intervention group. There have been one or more errors, at least in 90 % of patients discharged during periods without intervention, decreasing to 52% in the intervention group. The most frequent error type in the medication reconciliation at hospital discharge in the pre-intervention and reversal periods consisted of the omission of medications, followed by incomplete prescription. The most frequent category of severity in reconciliation errors at discharge, in the pre-intervention period and reversal error was gravely category B. The average percentage of drug reconciliation error or potential damage that requires monitoring per patient at hospital discharge was less than 20 % in the pre-intervention and reversal periods, decreasing to 7% in the intervention period. This type of error affecting the 40 % of patients during periods without intervention. Risk factors significantly associated with reconciliation errors or potential harm that require monitoring at the hospital, in the Department of Surgery , during periods of pre-intervention and reversal were patient age , type of admission, day of admission , age and origin of the physician income . The equations and models, obtained by Multivariate Logistic Regression to predict the risk of error reconciliation, suffer from poor predictive power. The annual number of reconciliation errors with high potential to damage or requiring monitoring is estimated at about 1,900, and will affect about 675 patients in the General Surgery Service, if a program of medication reconciliation is not implanted. Conclusions. Considering the above findings, which follow directly from the results obtained after a rigorous application of the above methodology, we recommend implementing health administrations, of widespread and systematic, efficient strategies as described in our study, which will lead to a significant reduction errors medication reconciliation. This will help to objectively and effectively, to achieve a higher quality of care, which is an inexcusable ethical imperative.