Thèse de doctorat : Pharmacologie : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Résumé : Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur primaire du cerveau la plus agressive, prenant la vie des patients de 12 à 14 mois suivant le diagnostic et le traitement standard. Même si une grande quantité d'informations provenant de plusieurs études portant sur les traitements des GBM sont disponibles, les incohérences entre les études (grand nombre de médicaments différents, de méthodes, de type de tumeur et des modèles de recherche utilisés) font en sorte de produire une ambiguïté dans l'analyse de ces données. Cette Thèse a pour objectif d'améliorer les traitements des patients atteints de GBM sous trois angles. 1) Le choix de la chimiothérapie utilisée. Nous avons choisi d'utiliser des composés platinés (Pt) dans nos études, car plusieurs de ces composés sont déjà utilisés en clinique (cisplatin, oxaliplatin et carboplatin) ou en phase d'étude clinique (Lipoplatin et Lipoxal). Les Pt sont aussi reconnus pour être de bons radiosensibilisants. Les cinq Pt choisis ont d'abord été testés in vitro sur une lignée cellulaire de glioblastome murin, soit les cellules F98. Ces études in vitro nous ont montré l'efficacité anti-cancéreuse de chaque Pt employé seul ou combiné avec la radiation ionisante. En plus de l'aspect radiosensibilisant des Pt, nous avions aussi pour objectif de réduire la toxicité systémique in vivo et d'augmenter leur incorporation préférentielle dans la tumeur. Pour répondre à ces deux derniers critères, nous avons testé les formes liposomales du cisplatin et de l'oxaliplatin soit le Lipoplatin et le Lipoxal, respectivement. 2) Démontrer l'avantage thérapeutique de la combinaison chimioradiothérapie. Les Pt étant de bons radiosensibilisateurs, nous avons combiné leurs effets chimiothérapiques et la radiothérapie dans notre modèle in vivo, soit le rat Fischer porteur de glioblastome F98 implanté dans leur cerveau. Cette portion du projet a nécessité la conception, la fabrication et les contrôles de précision et de reproductibilité d'un nouveau cadre stéréotaxique adaptable aux différentes composantes du Gamma Knife (scalpel aux rayons gamma). 3) Choix de la route d'administration optimale de la chimiothérapie. Aujourd'hui, le traitement standard clinique se compose généralement d'une résection optimale de la tumeur suivie de chimiothérapie concomitante avec le rayonnement ionisant. La chimiothérapie apporte seulement un léger bénéfice et est souvent que transitoire pour la plupart des patients atteints de GBM. D'autre part, les Pt pourraient permettre un meilleur contrôle du GBM si la captation tumorale de ces médicaments était plus élevée. Afin d'améliorer l'incorporation de chimiothérapie à la tumeur primaire, augmenter l'effet concomittant avec les radiations, tout en réduisant simultanément la toxicité systémique, la présente étude compare l'efficacité de trois différentes voies d'administration (IV, IA et ouverture de la barrière hémato-encéphalique (OBHE)) pour les cinq composés platinés mentionnés. // Abstract : Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive primary tumor of the brain, taking the lives of patients 12 to 14 months from diagnosis and standard treatments. Although a large amount of information from several studies about GBM treatment is available, inconsistencies between studies (many different drugs, methods, type of tumor and research models used) cause to produce ambiguities in the analysis of these data. This thesis aims to improve treatment of GBM patients from three angles. 1) The choice of chemotherapy used. We chose to use platinum compounds (Pt) in our studies because several of these compounds are already used in clinic (cisplatin, carboplatin and oxaliplatin) or in clinical study phase (Lipoplatin and Lipoxal). The Pt are also known to be good radiosensitizers. The five selected Pt were first tested in vitro on a murine glioblastoma cell line, F98 cells. These in vitro studies have shown the comparative effectiveness of each Pt used alone or combined with ionizing radiation. In addition to the radiosensitizer potential of Pt, we also aim to reduce the systemic toxicity in vivo while increasing the preferential incorporation into the tumor. To reach these last two criteria, we tested the liposomal forms of cisplatin and oxaliplatin that are Lipoplatin and Lipoxal, respectively. 2) Demonstrate the advantage of the chemotherapy and radiotherapy combination. As mentioned earlier, Pt are good radiosensitizers, we combined chemotherapy and radiotherapy in our in vivo model that is Fischer rats bearing F98 glioma implanted in its brain. This portion of the project required the design, fabrication and control of accuracy and reproducibility of a new stereotactic frame adaptable to different components of the Gamma Knife. 3) Choice of the optimal route of administration of chemotherapy. Today, the standard clinical treatment usually consists of optimal resection of the tumor followed by chemotherapy in concomitance with ionizing radiation. Chemotherapy only brings modest improvement and is often transient in most patients with GBM. On the other hand, the Pt may allow better control of GBM if the tumor uptake of these drugs would be higher. To improve the incorporation of chemotherapy in the primary tumor, increase the concomitance effect with radiation, while simultaneously reducing systemic toxicity, this study compares the effectiveness of three different routes of administration (IV, IA and blood-brain barrier disruption (bbbd)) for the five platinum compounds.

Titre de l'écran-titre (visionné le 6 novembre 2023) / Grâce à la disponibilité de programmes de dépistage et de prévention, la plupart des cas de cancer du col de l'utérus sont diagnostiqués à un stade local lorsque la tumeur est confinée au col de l'utérus. Cependant, la livraison localisée de médicaments n'est pas fréquente dans la pratique clinique pour le traitement du cancer du col de l'utérus. L'avantage majeur de ce type de livraison de médicaments est qu'elle peut être effectuée à l'aide de formes posologiques spécifiques à chaque patient. Par exemple, les systèmes de livraison d'hydrogel peuvent contenir divers médicaments et être personnalisés par impression 3D en fonction des besoins des patients. Ainsi, l'objectif principal de ce projet était de développer une formulation d'hydrogel imprimable en 3D qui puisse être utilisée comme système localisé pour la livraison de nanoparticules d'or (AuNPs) au col de l'utérus avant la curiethérapie. Les AuNPs ont été choisies pour leur potentiel thérapeutique en tant que radiosensibilisateurs en curiethérapie, une modalité de traitement couramment utilisée pour le traitement du cancer du col de l'utérus. Dans ce projet de recherche, la technologie d'impression 3D a été utilisée pour créer des systèmes de livraison d'hydrogel personnalisés, permettant de contrôler la forme, la taille et la dose thérapeutique. Une formulation d'hydrogel a été optimisée en fonction de ses composants (Pluronic F127 et alginate) et leurs rapports respectifs ont été étudiés pour obtenir une imprimabilité 3D, une mucoadhésivité et une dégradation optimales dans les fluides biologiques. La formulation obtenue a été caractérisée in vitro et in vivo. Les données obtenues lors de ces études ont démontré que ces hydrogels sont biocompatibles et peuvent libérer efficacement des AuNPs. Le système de libération d'AuNPs développé a été adapté aux tumeurs cervicales en utilisant un modèle de xénogreffe murine. Des implants radioactifs produits par fabrication additive, contenant des sources d'iode-125 et recouverts d'hydrogels libérant des AuNPs, ont été implantés chez des souris sur les tumeurs. Cette étude a révélé des informations précieuses sur la profondeur de diffusion des AuNPs dans les tumeurs et la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans les tissus irradiés. En résumé, ce projet de recherche décrit le premier exemple d'un système de livraison d'hydrogel imprimé en 3D pour la curiethérapie du cancer du col de l'utérus et fournit une base pour le développement de telles formulations pour les besoins cliniques. L'adaptation du système de livraison à l'anatomie spécifique d'un patient est un outil puissant pour augmenter l'efficacité du traitement et la conformité des patients. En outre, l'étude a démontré les effets synergiques entre la curiethérapie et les AuNPs radiosensibilisants dans le traitement du cancer du col de l'utérus. / Thanks to the availability of screening and prevention programs, most cervical cancer cases are diagnosed at an early stage when the tumor is confined to the cervix. However, the localized delivery of therapeutics is not frequent in clinical practice for the treatment of cervical cancer. The major benefit of this type of drug delivery is that it can be performed using patient-specific dosage forms. For instance, hydrogel delivery systems can contain various therapeutics and be personalized by 3D printing according to patients' needs. Therefore, the main objective of this project was to develop a 3D printable hydrogel formulation that can be used as a localized system for delivering gold nanoparticles (AuNPs) to the cervix prior to brachytherapy. AuNPs were chosen for their therapeutic potential as radiosensitizers in brachytherapy (BT), a treatment modality that is commonly used for cervical cancer therapy. In this research project, 3D printing technology was utilized to create customized hydrogel delivery systems, enabling control over the shape, size, and therapeutic dose. A hydrogel formulation was optimized based on its components (Pluronic F127 and alginate), and their respective ratios were studied to achieve optimal 3D printability, mucoadhesiveness, and degradation in biological fluids. The obtained formulation was characterized in vitro and in vivo. The data acquired during these studies demonstrated that these hydrogels are biocompatible and can efficiently release AuNPs. The developed AuNP-releasing system was fitted to cervical tumors using a murine xenograft model. Radioactive implants produced by additive manufacturing, containing iodine-125 sources, and lined with AuNPs-releasing hydrogels, were implanted in mice on top of the tumors. This study revealed valuable information on the diffusion depth of AuNPs in tumors and the production of reactive oxygen species (ROS) in irradiated tissues. Overall, this research project describes the first example of a 3D-printed hydrogel delivery system for cervical cancer BT and provides a basis for developing such formulations for clinical needs. Adapting the delivery system to a patient's specific anatomy is a powerful tool for increasing treatment efficiency and patient compliance. Moreover, the study demonstrated the synergistic effects between BT and radiosensitizing AuNPs in cervical cancer treatment.