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This dissertation research involved investigations into possible drug-nutrient or disease-nutrient transport interactions in the nursing mother-neonate dyad. The overall hypothesis was that cefepime would inhibit L-carnitine transport at the lactating mammary gland and in developing neonates. Additionally, inflammation would alter energy substrate transporter expression in mammary tissue.<p> The first objective was to investigate the potential for drug-nutrient transport interactions at the lactating mammary gland. A continuous cefepime infusion to lactating rats reduced L-carnitine transfer into milk at early but not mid lactation. In conjunction with higher milk L-carnitine and cefepime concentrations and higher expression levels of Octn2, the data suggests cefepime competitively inhibited Octn2-mediated L-carnitine transport into milk.<p> The second objective was to assess the influence of lactation stage on milk-to-serum ratios (M/S) for an actively transported drug, cefepime, and its impact on the calculation of neonatal exposure indices. Higher cefepime M/S on day 4 lactation versus day 10 coupled with lower systemic clearance values for cefepime in postnatal day 4 versus day 10 pups resulted in >7-fold higher exposure index values at postnatal day 4. These data confirm the need to determine M/S at different lactation stages for actively transported drugs to avoid over- or underestimation of neonatal exposure risk.<p> The third objective was to examine a drug-nutrient transporter interaction in neonates. Cefepime administered twice daily according to different dosing schedules (postnatal days 1-4, 1-8, 8-11, 8-20 and 1-20) caused significant alterations in the ontogenesis of several mechanisms involved in the L-carnitine homeostasis. These alterations likely represented adaptive responses to cefepime inhibition of L-carnitine transport. Furthermore, these changes seemed to depend on duration and timing of exposure relative to postnatal maturation.<p> The fourth objective was to examine the effects of inflammatory stimuli on energy substrate transporter expression in mammary tissue. Inflammatory stimuli altered expression of glucose, fatty acid and L-carnitine transporters in mammary tissue <i>in vitro</i> and <i>in vivo</i>.<p> Collectively, this research provided experimental evidence for significant disease- or drug-nutrient transport interactions in the nursing mother-neonate dyad. Further research may identify a need for dietary modification during pharmacological management of disease in the nursing mother-neonate dyad.

This dissertation research involved investigations into possible drug-nutrient or disease-nutrient transport interactions in the nursing mother-neonate dyad. The overall hypothesis was that cefepime would inhibit L-carnitine transport at the lactating mammary gland and in developing neonates. Additionally, inflammation would alter energy substrate transporter expression in mammary tissue.<p> The first objective was to investigate the potential for drug-nutrient transport interactions at the lactating mammary gland. A continuous cefepime infusion to lactating rats reduced L-carnitine transfer into milk at early but not mid lactation. In conjunction with higher milk L-carnitine and cefepime concentrations and higher expression levels of Octn2, the data suggests cefepime competitively inhibited Octn2-mediated L-carnitine transport into milk.<p> The second objective was to assess the influence of lactation stage on milk-to-serum ratios (M/S) for an actively transported drug, cefepime, and its impact on the calculation of neonatal exposure indices. Higher cefepime M/S on day 4 lactation versus day 10 coupled with lower systemic clearance values for cefepime in postnatal day 4 versus day 10 pups resulted in >7-fold higher exposure index values at postnatal day 4. These data confirm the need to determine M/S at different lactation stages for actively transported drugs to avoid over- or underestimation of neonatal exposure risk.<p> The third objective was to examine a drug-nutrient transporter interaction in neonates. Cefepime administered twice daily according to different dosing schedules (postnatal days 1-4, 1-8, 8-11, 8-20 and 1-20) caused significant alterations in the ontogenesis of several mechanisms involved in the L-carnitine homeostasis. These alterations likely represented adaptive responses to cefepime inhibition of L-carnitine transport. Furthermore, these changes seemed to depend on duration and timing of exposure relative to postnatal maturation.<p> The fourth objective was to examine the effects of inflammatory stimuli on energy substrate transporter expression in mammary tissue. Inflammatory stimuli altered expression of glucose, fatty acid and L-carnitine transporters in mammary tissue <i>in vitro</i> and <i>in vivo</i>.<p> Collectively, this research provided experimental evidence for significant disease- or drug-nutrient transport interactions in the nursing mother-neonate dyad. Further research may identify a need for dietary modification during pharmacological management of disease in the nursing mother-neonate dyad.

Univ., Diss.--Hamburg, 1991.

Th. 3e cycle--Sci. pharm.--Paris 5, 1981. N°: 19.

Th. 3e cycle--Physiol.--Paris 5, 1982. N°: 42.

Th. 3e cycle--Pharmacol.--Paris 5, 1982. N°: 45.

Le MPH est le médicament le plus prescrit pour le traitement du trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDA/H). Sa prescription de l’enfance à l’âge adulte et notamment chez les femmes en âge de procréer soulève des questions sur les effets à long terme d’un tel traitement sur le cerveau en développement. À ce jour, aucune information n’est disponible concernant la présence ou non de modifications neurobiologiques à l’âge adulte consécutives à une exposition prénatale au MPH. Nous avons utilisé un modèle d'exposition prénatale au MPH chez le rat pour étudier les conséquences d'un tel traitement sur le fonctionnement du cerveau adulte. L'imagerie scintigraphique a été réalisée pour comparer les profils métaboliques cérébraux des rats exposés en prénatal au MPH vs témoins. L'aspect structural de leur système dopaminergique a été évalué avec un immunomarquage de la TH et l'aspect fonctionnel à l'aide de microdialyse in vivo et d'immunohistochimie c-Fos dans des conditions basales et après stimulation dopaminergique. Parallèlement, l'évaluation comportementale de ces animaux vis-àvis de récompense naturelle ou synthétique ainsi que leur réactivité vis-à-vis de l'effet locomoteur de la cocaïne a été étudiée. Les animaux exposés en prénatal au MPH affichent des altérations neurobiologiques structurales et fonctionnelles associées au système dopaminergique et à sa réactivité suite à une administration de cocaïne. Nos résultats montrent aussi que ces animaux présentent une altération de la préférence et de la motivation au sucre (renforçateur naturel) alors qu'aucune différence de motivation pour s'auto-administrer de la cocaïne (renforçateur synthétique) n'a été décelée. Cependant, ces animaux montrent une baisse de sensibilité aux effets locomoteurs de la cocaïne. À notre connaissance, notre étude préclinique est la première qui rapporte des modifications neurobiologiques à long terme après une exposition prénatale au MPH. / MPH is the gold standard medication for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorders (ADHD). MPH extended prescription to adult patients raises the question of MPH's long-term effects during brain development when it is administered to ADHD women of childbearing age. There is still no information regarding the neurobiological modifications consecutive to a prenatal exposure to MPH. We used a rat model of prenatal exposure to MPH to investigate the consequences of such treatment on adult brain functioning. Rats prenatally exposed to MPH displayed structural and functional neurobiological alterations related to dopaminergic system and its reactivity to cocaine administration. Furthermore, these animals showed behavioral changes towards natural or synthetic rewards. To our knowledge, this is the first preclinical study reporting long-lasting neurobilogical modifications after a prenatal exposure to MPH.

The magnetic orientation was study in several species of rodents. Aim of this work was verify magnetic sense in two species of subterranean rodents: the giant mole-rat and the silvery mole-rat. A spontaneous directional preference in the magnetic field was tested in circular arena.

Le but de ce travail est de simuler des situations d'exposition radar en condition infrathermique pouvant être rencontrées sur les bâtiments de la Marine Nationale. Les expositions des personnels servant à bord de ces navires peuvent être ponctuelles ou prolongées selon les situations et les postes tenus. Il était nécessaire de rechercher leurs éventuels effets biologiques afin de contribuer à l'évaluation des risques sanitaires possibles liés à de telles expositions professionnelles et d'anticiper la survenue de contentieux. Nous avons examiné sur les effets d'ondes électromagnétiques impulsionnelles de forte puissance de type radar à la fréquence de 3 GHz sur un modèle rongeur. Les effets de plusieurs types d'exposition in vivo – aiguë (DAS 5 W/kg), semi-chronique (DAS 15 W/kg) et semi-chronique combinée à des expositions aiguës (mixte) - ont été étudiés chez le rat mâle adulte vigile à différents délais post-exposition (court, moyen et long terme). La dosimétrie a été réalisée de manière numérique (méthode FDTD) et expérimentale. Cette étude porte sur le système nerveux central, en particulier sur l'intégrité des fonctions cognitives et du tissu cérébral incluant la barrière hémato-encéphalique (BHE) et l'apoptose. Les capacités cognitives concernant la mémorisation, l'apprentissage, l'anxiété, l'agressivité et la motricité des animaux ont été testées. Des paramètres cliniques ont été observés régulièrement comme la prise de poids, la recherche de symptômes anormaux, notamment l'apparition de tumeurs avec prélèvement systématique et examen anatomopathologique. En complément, des analyses sanguines (NFS), un typage lymphocytaire et, dans certains cas, le dosage d'hormones de stress (ACTH et corticosterone) ont été réalisés. Aucun effet infrathermique de l'exposition aiguë à court terme n'a été observé sur l'intégrité de la BHE et sur l'apoptose cérébrale. Les résultats des tests comportementaux ne montrent aucune modification significative des fonctions cognitives relatives à la mémorisation, l'apprentissage, l'anxiété, l'agressivité, l'état neurologique global et à la motricité. Globalement, ces résultats n'indiquent pas d'effet sur le fonctionnement du système nerveux central dans les conditions expérimentales étudiées. Aucun effet statistiquement significatif n'a été mis en évidence sur le gain de poids relatifs des animaux après exposition infrathermique de type radar. Les résultats des analyses hématologiques, immunologiques, neuroendocriniennes de gestion du stress et du développement tumoral n'ont pas permis de retenir un effet infrathermique de l'exposition dans les conditions expérimentales étudiées. / The aim of this work was to simulate human exposure to high power pulsed microwave (HPM) emitted by radars of the French Navy. Navy staff exposure to radars may be occasional, prolonged or repeated depending on activities aboard. It was necessary to investigate their potential health effects in order to contribute to the risk assessment and anticipate potential litigation. A special emitting experimental device was developed in order to reproduce different exposure conditions at 3 GHz with an experimental model of adult rat. We present here the in vivo results obtained after 3 GHz exposure under non thermal conditions - acute (DAS 5 W/kg), chronic (DAS 15 W/kg) and chronic associated with repeated acute exposure (mixed) –for short, middle and long term effects on adult rat. The dosimetry was obtained by numerical simulation (FDTD) and completed with experimental measurements. Parameters related to the central nervous system, especially on blood brain barrier (BBB) and apoptosis were observed. The effects on cognitive function were assessed by different types of behavioral tests on memory, learning, anxiety, aggressiveness and locomotion of adult rat. Regular body weighing and clinical check-up including tumor incidence with sampling and histological examination were performed on rats. In parallel, hematological parameters were examined with complete blood count and immunological system was studied. The endocrine pathway involved in stress management have been studied through adrenocorticotrope hormone (ACTH) and corticosterone assays. No significant behavioral effect either on memory, learning, anxiety, aggressiveness, overall neurological evaluation either or on locomotion of adult rat. Results did not show any effect on central nervous system in our experimental conditions. No significant effect was observed on weight gain of rats after non thermal microwave exposure. Results on hematological parameters, on immunological parameters, on stress hormones and on tumors development did not detected any non thermal effect in our experimental conditions