A infância e a adolescência são períodos sensíveis de maturação neuronal, caracterizados por alta plasticidade de circuitos encefálicos em desenvolvimento, como é o caso do sistema mesolímbico dopaminérgico. Experiências estressantes neste período, como o isolamento social (IS), podem produzir neuroadaptações nesses circuitos e aumentar a vulnerabilidade ao consumo de drogas e de alimentos palatáveis ao longo da vida. Tendo em vista que extensa literatura analisa longos períodos de isolamento social, que não são modelos adequados para o estresse por isolamento que ocorre em sociedades humanas, o objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos de uma exposição curta ao isolamento social durante o período pré-púbere sobre o sistema mesolímbico dopaminérgico e a susceptibilidade para o abuso de drogas e para o consumo compulsivo de alimento palatável em ratas Wistar fêmeas, na idade adulta. Também foi objetivo avaliar o papel da exposição crônica a uma dieta rica em sacarose (DRS) sobre estas variáveis. Como resultados, foi observado que o IS aumentou a resposta locomotora a um desafio com anfetamina, bem como aumentou, no estriado dorsal, o imunoconteúdo do transportador de dopamina, da enzima tirosina hidroxilase e diminuiu os níveis do receptor D2 de dopamina (D2R); além disso, os animais submetidos ao IS na pré-puberdade apresentaram aumento nos parâmetros relacionados ao estresse oxidativo após o desafio. De modo interessante, a exposição a DRS preveniu os efeitos do IS sobre a resposta locomotora, mas não afetou os parâmetros dopaminérgicos. O IS também diminuiu o imunoconteúdo basal de D2R no núcleo accumbens (NAc) e estimulou o consumo do tipo-compulsivo de alimento doce (Froot Loops®). A DRS não interferiu nestes parâmetros. Observamos também que o IS não alterou os níveis basais de corticosterona plasmática, enquanto que a DRS diminuiu tais níveis. Os registros das correntes excitatórias pós-sinápticas (CEPS) espontâneas indicaram, como resultado preliminar, que a DRS reduziu o tempo de subida das CEPS, indicando uma resposta glutamatérgica fugaz. Os achados deste estudo demonstram pela primeira vez que um período curto de IS em uma fase crítica do desenvolvimento é capaz de programar o sistema mesolímbico dopaminérgico de forma a aumentar a susceptibilidade tanto ao uso de drogas quanto ao consumo do tipo-aditivo de alimento doce. Esses efeitos podem ser em parte explicados pela redução dos níveis de D2R basal no NAc e pela maior estimulação do sistema dopaminérgico no estriado frente a um desafio com anfetamina. Os achados desta tese sugerem que experiências estressantes, como o isolamento social, durante um período crítico do desenvolvimento é capaz de programar o sistema de recompensa encefálico de forma permanente e aumentar a susceptibilidade a comportamentos aditivos na vida adulta. Identificar fatores preditores de propensão a esse tipo de comportamento é importante para prevenir o desenvolvimento de dependência de drogas e/ou de distúrbios alimentares, além de possibilitar a identificação de alvos terapêuticos e o desenvolvimento de estratégias de tratamento para estes distúrbios. / Childhood and adolescence are sensitive periods of neuronal maturation, characterized by high plasticity of developing brain circuits, such as the mesolimbic dopaminergic system. Stressful experiences in these periods, such as social isolation (SI), can produce changes in these circuits and increase vulnerability to drug addiction and eating disorders throughout life. Considering that most of literature analyze long periods of social isolation, that are not good models for social stress in human societies, the objective of this study was to investigate the effects of a short post-weaning social isolation on mesolimbic dopaminergic system and the susceptibility to drug and food addiction in female Wistar rats in adulthood. Moreover, we also aimed to evaluate the role of a chronic high sugar diet (HSD) on these variables. It was observed that IS increased the locomotor response to a challenge with amphetamine (AMPH), as well as increased the immunocontent of dopamine transporter, the enzyme tyrosine hydroxylase, decreased the D2 dopamine receptor (D2R) and increased the parameters related to oxidative stress in dorsal striatum after the challenge. Interestingly, exposure to DRS prevented the effects of SI on locomotor response, but did not affect dopaminergic parameters. IS also decreased the basal immunocontent of D2R in the nucleus accumbens (NAc), and stimulated binge eating of high sweet food (Froot Loops®). HSD did not interfere with these parameters. We also observed that SI did not alter plasma corticosterone baseline levels after IS, whereas HSD induced a decrease in these levels. Excitatory postsynaptic currents (EPSC) indicated, as a preliminary result, that the exposure to a HSD reduced the rise time, indicating a more fleeting glutamatergic response. The findings of this study demonstrate for the first time that a short period of SI at a critical period of development is able to programme the mesolimbic dopaminergic system in order to increase susceptibility to both drug and food addiction. These results are possibly due, at least in part, to low basal levels of D2R in NAc and the higher stimulation of the dopaminergic system in striatum after a challenge with AMPH. The findings of this thesis suggest that stressful experiences such as social isolation during a critical period of development are able to permanently program the brain reward system and increase the susceptibility to additive behaviors in adult life. Identifying predisposing factors to this type of behavior is extremely important to prevent the development of drug addiction and/or eating disorders, to identify therapeutic targets and to enable the development of treatment strategies for these disorders.

A infância e a adolescência são períodos sensíveis de maturação neuronal, caracterizados por alta plasticidade de circuitos encefálicos em desenvolvimento, como é o caso do sistema mesolímbico dopaminérgico. Experiências estressantes neste período, como o isolamento social (IS), podem produzir neuroadaptações nesses circuitos e aumentar a vulnerabilidade ao consumo de drogas e de alimentos palatáveis ao longo da vida. Tendo em vista que extensa literatura analisa longos períodos de isolamento social, que não são modelos adequados para o estresse por isolamento que ocorre em sociedades humanas, o objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos de uma exposição curta ao isolamento social durante o período pré-púbere sobre o sistema mesolímbico dopaminérgico e a susceptibilidade para o abuso de drogas e para o consumo compulsivo de alimento palatável em ratas Wistar fêmeas, na idade adulta. Também foi objetivo avaliar o papel da exposição crônica a uma dieta rica em sacarose (DRS) sobre estas variáveis. Como resultados, foi observado que o IS aumentou a resposta locomotora a um desafio com anfetamina, bem como aumentou, no estriado dorsal, o imunoconteúdo do transportador de dopamina, da enzima tirosina hidroxilase e diminuiu os níveis do receptor D2 de dopamina (D2R); além disso, os animais submetidos ao IS na pré-puberdade apresentaram aumento nos parâmetros relacionados ao estresse oxidativo após o desafio. De modo interessante, a exposição a DRS preveniu os efeitos do IS sobre a resposta locomotora, mas não afetou os parâmetros dopaminérgicos. O IS também diminuiu o imunoconteúdo basal de D2R no núcleo accumbens (NAc) e estimulou o consumo do tipo-compulsivo de alimento doce (Froot Loops®). A DRS não interferiu nestes parâmetros. Observamos também que o IS não alterou os níveis basais de corticosterona plasmática, enquanto que a DRS diminuiu tais níveis. Os registros das correntes excitatórias pós-sinápticas (CEPS) espontâneas indicaram, como resultado preliminar, que a DRS reduziu o tempo de subida das CEPS, indicando uma resposta glutamatérgica fugaz. Os achados deste estudo demonstram pela primeira vez que um período curto de IS em uma fase crítica do desenvolvimento é capaz de programar o sistema mesolímbico dopaminérgico de forma a aumentar a susceptibilidade tanto ao uso de drogas quanto ao consumo do tipo-aditivo de alimento doce. Esses efeitos podem ser em parte explicados pela redução dos níveis de D2R basal no NAc e pela maior estimulação do sistema dopaminérgico no estriado frente a um desafio com anfetamina. Os achados desta tese sugerem que experiências estressantes, como o isolamento social, durante um período crítico do desenvolvimento é capaz de programar o sistema de recompensa encefálico de forma permanente e aumentar a susceptibilidade a comportamentos aditivos na vida adulta. Identificar fatores preditores de propensão a esse tipo de comportamento é importante para prevenir o desenvolvimento de dependência de drogas e/ou de distúrbios alimentares, além de possibilitar a identificação de alvos terapêuticos e o desenvolvimento de estratégias de tratamento para estes distúrbios. / Childhood and adolescence are sensitive periods of neuronal maturation, characterized by high plasticity of developing brain circuits, such as the mesolimbic dopaminergic system. Stressful experiences in these periods, such as social isolation (SI), can produce changes in these circuits and increase vulnerability to drug addiction and eating disorders throughout life. Considering that most of literature analyze long periods of social isolation, that are not good models for social stress in human societies, the objective of this study was to investigate the effects of a short post-weaning social isolation on mesolimbic dopaminergic system and the susceptibility to drug and food addiction in female Wistar rats in adulthood. Moreover, we also aimed to evaluate the role of a chronic high sugar diet (HSD) on these variables. It was observed that IS increased the locomotor response to a challenge with amphetamine (AMPH), as well as increased the immunocontent of dopamine transporter, the enzyme tyrosine hydroxylase, decreased the D2 dopamine receptor (D2R) and increased the parameters related to oxidative stress in dorsal striatum after the challenge. Interestingly, exposure to DRS prevented the effects of SI on locomotor response, but did not affect dopaminergic parameters. IS also decreased the basal immunocontent of D2R in the nucleus accumbens (NAc), and stimulated binge eating of high sweet food (Froot Loops®). HSD did not interfere with these parameters. We also observed that SI did not alter plasma corticosterone baseline levels after IS, whereas HSD induced a decrease in these levels. Excitatory postsynaptic currents (EPSC) indicated, as a preliminary result, that the exposure to a HSD reduced the rise time, indicating a more fleeting glutamatergic response. The findings of this study demonstrate for the first time that a short period of SI at a critical period of development is able to programme the mesolimbic dopaminergic system in order to increase susceptibility to both drug and food addiction. These results are possibly due, at least in part, to low basal levels of D2R in NAc and the higher stimulation of the dopaminergic system in striatum after a challenge with AMPH. The findings of this thesis suggest that stressful experiences such as social isolation during a critical period of development are able to permanently program the brain reward system and increase the susceptibility to additive behaviors in adult life. Identifying predisposing factors to this type of behavior is extremely important to prevent the development of drug addiction and/or eating disorders, to identify therapeutic targets and to enable the development of treatment strategies for these disorders.

A infância e a adolescência são períodos sensíveis de maturação neuronal, caracterizados por alta plasticidade de circuitos encefálicos em desenvolvimento, como é o caso do sistema mesolímbico dopaminérgico. Experiências estressantes neste período, como o isolamento social (IS), podem produzir neuroadaptações nesses circuitos e aumentar a vulnerabilidade ao consumo de drogas e de alimentos palatáveis ao longo da vida. Tendo em vista que extensa literatura analisa longos períodos de isolamento social, que não são modelos adequados para o estresse por isolamento que ocorre em sociedades humanas, o objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos de uma exposição curta ao isolamento social durante o período pré-púbere sobre o sistema mesolímbico dopaminérgico e a susceptibilidade para o abuso de drogas e para o consumo compulsivo de alimento palatável em ratas Wistar fêmeas, na idade adulta. Também foi objetivo avaliar o papel da exposição crônica a uma dieta rica em sacarose (DRS) sobre estas variáveis. Como resultados, foi observado que o IS aumentou a resposta locomotora a um desafio com anfetamina, bem como aumentou, no estriado dorsal, o imunoconteúdo do transportador de dopamina, da enzima tirosina hidroxilase e diminuiu os níveis do receptor D2 de dopamina (D2R); além disso, os animais submetidos ao IS na pré-puberdade apresentaram aumento nos parâmetros relacionados ao estresse oxidativo após o desafio. De modo interessante, a exposição a DRS preveniu os efeitos do IS sobre a resposta locomotora, mas não afetou os parâmetros dopaminérgicos. O IS também diminuiu o imunoconteúdo basal de D2R no núcleo accumbens (NAc) e estimulou o consumo do tipo-compulsivo de alimento doce (Froot Loops®). A DRS não interferiu nestes parâmetros. Observamos também que o IS não alterou os níveis basais de corticosterona plasmática, enquanto que a DRS diminuiu tais níveis. Os registros das correntes excitatórias pós-sinápticas (CEPS) espontâneas indicaram, como resultado preliminar, que a DRS reduziu o tempo de subida das CEPS, indicando uma resposta glutamatérgica fugaz. Os achados deste estudo demonstram pela primeira vez que um período curto de IS em uma fase crítica do desenvolvimento é capaz de programar o sistema mesolímbico dopaminérgico de forma a aumentar a susceptibilidade tanto ao uso de drogas quanto ao consumo do tipo-aditivo de alimento doce. Esses efeitos podem ser em parte explicados pela redução dos níveis de D2R basal no NAc e pela maior estimulação do sistema dopaminérgico no estriado frente a um desafio com anfetamina. Os achados desta tese sugerem que experiências estressantes, como o isolamento social, durante um período crítico do desenvolvimento é capaz de programar o sistema de recompensa encefálico de forma permanente e aumentar a susceptibilidade a comportamentos aditivos na vida adulta. Identificar fatores preditores de propensão a esse tipo de comportamento é importante para prevenir o desenvolvimento de dependência de drogas e/ou de distúrbios alimentares, além de possibilitar a identificação de alvos terapêuticos e o desenvolvimento de estratégias de tratamento para estes distúrbios. / Childhood and adolescence are sensitive periods of neuronal maturation, characterized by high plasticity of developing brain circuits, such as the mesolimbic dopaminergic system. Stressful experiences in these periods, such as social isolation (SI), can produce changes in these circuits and increase vulnerability to drug addiction and eating disorders throughout life. Considering that most of literature analyze long periods of social isolation, that are not good models for social stress in human societies, the objective of this study was to investigate the effects of a short post-weaning social isolation on mesolimbic dopaminergic system and the susceptibility to drug and food addiction in female Wistar rats in adulthood. Moreover, we also aimed to evaluate the role of a chronic high sugar diet (HSD) on these variables. It was observed that IS increased the locomotor response to a challenge with amphetamine (AMPH), as well as increased the immunocontent of dopamine transporter, the enzyme tyrosine hydroxylase, decreased the D2 dopamine receptor (D2R) and increased the parameters related to oxidative stress in dorsal striatum after the challenge. Interestingly, exposure to DRS prevented the effects of SI on locomotor response, but did not affect dopaminergic parameters. IS also decreased the basal immunocontent of D2R in the nucleus accumbens (NAc), and stimulated binge eating of high sweet food (Froot Loops®). HSD did not interfere with these parameters. We also observed that SI did not alter plasma corticosterone baseline levels after IS, whereas HSD induced a decrease in these levels. Excitatory postsynaptic currents (EPSC) indicated, as a preliminary result, that the exposure to a HSD reduced the rise time, indicating a more fleeting glutamatergic response. The findings of this study demonstrate for the first time that a short period of SI at a critical period of development is able to programme the mesolimbic dopaminergic system in order to increase susceptibility to both drug and food addiction. These results are possibly due, at least in part, to low basal levels of D2R in NAc and the higher stimulation of the dopaminergic system in striatum after a challenge with AMPH. The findings of this thesis suggest that stressful experiences such as social isolation during a critical period of development are able to permanently program the brain reward system and increase the susceptibility to additive behaviors in adult life. Identifying predisposing factors to this type of behavior is extremely important to prevent the development of drug addiction and/or eating disorders, to identify therapeutic targets and to enable the development of treatment strategies for these disorders.

Evidências de estudos genético-epidemiológicos têm demonstrado a existência de um fator de risco genético para o desenvolvimento da esquizofrenia. Na presente Tese, um total de 245 pacientes com esquizofrenia e 834 controles foi selecionado com o objetivo de investigar a diferença na distribuição de alelos e genótipos de seis polimorfismos de quatro diferentes genes do sistema dopaminérgico nesses dois grupos: 1. TaqI A1/A2 do DRD2 - rs1800497; 2. -141C (Ins/Del) do DRD2 - rs1799732; 3. Ser-9-Gly do DRD3 - rs6280; 4. VNTR da região 3´ não-codificadora do SLC6A3; 5. A1343G do SLC6A3 - rs6347; 6. A/G da região 3´ não-codificadora do COMT - rs165599. Os resultados mostraram associação dos polimorfismos -141C (Ins/Del) do DRD2 (rs1799732) e A1343G do SLC6A3 (rs6347) com esquizofrenia na amostra investigada. / Evidences from genetic epidemiological studies have demonstrated the existence of a genetic risk factor for schizophrenia. In the present work a total of 245 schizophrenic patients and 834 controls were selected to investigate differences in the allelic and genotypic distribution of six polymorphisms from four different genes of the dopaminergic system between the groups: 1. TaqI A1/A2 of the DRD2 - rs1800497; 2. -141C (Ins/Del) of the DRD2 - rs1799732; 3. Ser-9-Gly of the DRD3 - rs6280; 4. VNTR in the 3\'-untranslated region of the SLC6A3; 5. A1343G of the SLC6A3 - rs6347; 6. A/G in the 3\'-untranslated region of the COMT - rs165599. The results have found an association of the polymorphisms -141C (Ins/Del) of the DRD2 (rs1799732) and A1343G of the SLC6A3 (rs6347) with schizophrenia in the investigated sample.

Evidências de estudos genético-epidemiológicos têm demonstrado a existência de um fator de risco genético para o desenvolvimento da esquizofrenia. Na presente Tese, um total de 245 pacientes com esquizofrenia e 834 controles foi selecionado com o objetivo de investigar a diferença na distribuição de alelos e genótipos de seis polimorfismos de quatro diferentes genes do sistema dopaminérgico nesses dois grupos: 1. TaqI A1/A2 do DRD2 - rs1800497; 2. -141C (Ins/Del) do DRD2 - rs1799732; 3. Ser-9-Gly do DRD3 - rs6280; 4. VNTR da região 3´ não-codificadora do SLC6A3; 5. A1343G do SLC6A3 - rs6347; 6. A/G da região 3´ não-codificadora do COMT - rs165599. Os resultados mostraram associação dos polimorfismos -141C (Ins/Del) do DRD2 (rs1799732) e A1343G do SLC6A3 (rs6347) com esquizofrenia na amostra investigada. / Evidences from genetic epidemiological studies have demonstrated the existence of a genetic risk factor for schizophrenia. In the present work a total of 245 schizophrenic patients and 834 controls were selected to investigate differences in the allelic and genotypic distribution of six polymorphisms from four different genes of the dopaminergic system between the groups: 1. TaqI A1/A2 of the DRD2 - rs1800497; 2. -141C (Ins/Del) of the DRD2 - rs1799732; 3. Ser-9-Gly of the DRD3 - rs6280; 4. VNTR in the 3\'-untranslated region of the SLC6A3; 5. A1343G of the SLC6A3 - rs6347; 6. A/G in the 3\'-untranslated region of the COMT - rs165599. The results have found an association of the polymorphisms -141C (Ins/Del) of the DRD2 (rs1799732) and A1343G of the SLC6A3 (rs6347) with schizophrenia in the investigated sample.