Orientador: Sandra Aparecida Drigo Linde / Resumo: Introdução: Apesar dos avanços no tratamento, cerca da metade dos pacientes com câncer de reto (CR) desenvolverá metástase à distância. No entanto, as vias biológicas envolvidas na progressão do câncer não são totalmente conhecidas. Neste estudo, investigamos os perfis moleculares e imunológicos em adenocarcinomas de reto relacionados à progressão metastática visando identificar biomarcadores moleculares e/ou alvos terapêuticos. Pacientes e Métodos: O transcritoma de 15 tecidos de CR metastático (M) e não-metastático (NM) pré-tratamento e de duas amostras de tecido de reto normais foi avaliado utilizando a plataforma Clariom D. Os genes foram considerados diferencialmente expressos quando a alteração de expressão era maior que 2 vezes e o valor de p <0,05 e detectados com o pacote limma. As funções moleculares e vias biológicas foram determinadas com a ferramenta Enricher. Os achados foram validados utilizando dados do TCGA e o perfil imunológico determinado com o algorótimo xCell. Resultados: A comparação entre os grupos M e NM revelou 52 genes diferencialmente expressos, sendo 27 regulados positivamente e 25 regulados negativamente. O gene ANLN foi detectado com o maior valor de fold change nos tumores metastáticos. Além disso, expressão aumentada de ANLN foi associada com menor sobrevida em pacientes com CR. A via do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) foi detectada como alterada nos tumores M. Validação dos resultados com dados do TCGA confirmou o gene ANLN co... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Despite advances in treatment, about half of patients with rectal cancer (RC) will develop distant metastasis. However, the biological pathways underpinning the cancer progression are not fully understood. In this study, we sought to identify molecular and immunological profiles in rectal adenocarcinomas related to metastatic progression aiming to identify molecular biomarkers and/or therapeutic targets. Patients and Methods: Transcriptome analysis of 15 pre-treatment metastatic (M) and non-metastatic (NM) rectal cancer tissues and two normal rectal tissue samples was evaluated using Clariom D platform. Genes were considered differentially expressed when presenting 2-fold change and p<0.05 and were obtained with limma package . Molecular function and biological pathways with the Enricher package. Our findings were validated from the TCGA database and the immunological profile was determined using the xCell algorithm. Results: The comparison of M with NM groups revealed 52 differentially expressed genes, being 27 up-regulated and 25 down-regulated. ANLN gene was detected as the top gene upregulated in M tumours. Additionally, ANLN overexpression was associated with shorter survival in RC patients. Vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway was detected as altered in M tumours. Cross-study validation with TCGA dataset confirmed ANLN gene as associated with M tumours. Furthermore, KIF14, XRCC2 and GPX3 genes, which have important carcinogenesis functions, we... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

O câncer colorretal é a terceira neoplasia mais freqüente no mundo ocidental. No reto encontram-se 30 a 57% dos casos, sendo 80% destes passíveis de alcançar pelo exame digital do reto. Apesar de inúmeros avanços diagnósticos e terapêuticos, ainda são detectados tardiamente. A sobrevida em 5 anos mantém-se em torno de 50%, e os aspectos clínicopatológicos são os critérios prognósticos disponíveis. O presente estudo objetiva avaliar a sobrevida e os fatores clínico-patológicos relacionados aos tumores de reto em nosso meio. Os prontuários de 112 pacientes com adenocarcinoma primário e único de reto submetidos a cirurgia eletiva, num período de 7 anos (1988 a 1995), foram revisados retrospectivamente quanto a: idade, sexo, CEA pré-operatório, tipo e curabilidade da cirurgia, recidiva, seguimento, sobrevida e histopatologia do tumor. Para análise da sobrevida utilizou-se o método de Kaplan-Meyer. Nas análises bivariada e estratificada, um valor de P <0,05 foi considerado significativo. O coeficiente de correlação de Kendall foi utilizado para comparação dos sistemas de estadiamento. No modelo multivariado, utilizou-se um IC de 90%. A média de idade foi de 62,03±14,37 anos, com 52% dos casos do sexo feminino.Sessenta e dois por cento dos tumores encontravam-se no reto distal. Foram submetidos a amputação do reto 56,3% dos casos, e os demais, a retossigmoidectomia, sendo 25 procedimentos não-curativos. Sessenta e quatro pacientes (57%) apresentaram recidiva tumoral (14,3% locorregional, 32,1% à distância, e 10,7% ambas). Quarenta e cinco pacientes (40%) faleceram da neoplasia. O tempo mediano de seguimento foi de 35,27 meses (14,5 – 57,63). A sobrevida em 5 anos foi de 51%, tendo reduzido proporcionalmente ao avanço dos estágios histopatológicos da doença (P<0,001). O sistema de estadiamento de Dukes/Astler- Coller se correlacionou significativamente com o sistema TNM (τ=0,91). O adenocarcinoma 6 moderadamente diferenciado foi o mais freqüente (73,2%). A maioria dos tumores (68,2%) estendia-se até os tecidos perirretais; apenas 3,8% eram restritos à mucosa. Sessenta e sete pacientes tinham linfonodos positivos (29,4%, N1; e 30,3%, N2). Na classificação de Dukes/Astler-Coller, 14 eram estágio D; 55, C1 e C2; 15, B2; e 28, B1 e A. A localização do tumor no reto médio ou distal não influenciou a ocorrência dos óbitos, as recidivas, nem a curabilidade da cirurgia. Os tumores menos diferenciados (P=0,009), com maior penetração na parede (P=0,013), com envolvimento linfonodal (N2>N1, P<0,001), com cirurgia nãocurativa (P=0,002) e os que apresentaram recidiva (P<0,001) influenciaram significativamente a mortalidade. A classificação de Dukes/Astler-Coller e a diferenciação tumoral (P=0,089) foram fatores prognósticos independentes, bem como a penetração do tumor na parede retal (P=0,091) e o comprometimento linfonodal (P<0,001), quando excluída a classificação histopatológica. Os achados deste estudo estão de acordo com a literatura. Além da diferenciação tumoral, os fatores prognósticos identificados correspondem aos níveis de classificação dos sistemas de estadiamento vigentes, concordando com a observação de que estes ainda são os critérios prognósticos disponíveis. Este relato corrobora a predominância dos tumores em estágios avançados ao diagnóstico e a ausência de valor prognóstico da localização do tumor no reto. / Colorectal cancer is the third most common neoplasia in the Western world. About 30 to 57% of cases occur in the rectum, and, among these, 80% can be reached by digital rectal examination. However, most of them are diagnosed in advanced stages. Five-year survival rate is maintained at about 50% and clinicopathological features are still the prognostic criteria available. To evaluate survival and clinicopathological factors, the records of 112 patients submitted to elective resection of adenocarcinoma of the rectum from 1988 to 1995 were reviewed. Data were analysed as for: age, gender, preoperative serum level of CEA, type and curability of surgery, recurrence, follow-up, survival and tumor histopathology. Kaplan- Meyer method was used to analyse survival. Statistical significance on bivariate and stratified analysis was considered for a P value less than 0,05. Kendall correlation coefficient was used to compare histopathologic classifications. In the multivariate model, a 90% confidence interval was considered significant. Mean (SD) age was 62 (14) years and 52% of patients were female. Sixty-two percent of rectal tumors were distally located. Abdominoperineal resection was performed in 56% of cases and the remaining patients underwent low anterior resection. Twenty-five (22%) of these were non-curative procedures.Overall, recurrence was observed in 64 (57%) patients: local in 14%, distant in 32% and both in 10%. Forty-five patients (40%) died from disease. Median (range) follow-up was 35 (14 - 57) months. Fiveyear survival rate was 51% and reduced significantly by tumor progression (histopathologic stages; P<0,001). Both stage systems were well correlated (τ=0,91). Moderately differentiated adenocarcinoma was the most frequent tumor grade (73%). Most tumors (68%) extended to perirectal tissues, only 4% were confined to the mucosa. Positive lymph nodes were observed in 67 patients (30% each, N1 and N2). Fourteen patients were Dukes/Astler-Coller D stage; 55 were C1 or C2; 15 were B2; and 28 were B1 or A. Tumor location had no influence on deaths, recurrences or curability. On bivariate analysis, tumor grade (P=0,009), depth (P=0,013) or recurrence (P<0,001), lymph node involvement (N2>N1, P<0,001), noncurative procedure (P=0,002) related with poorer outcome. On multivariate analyses, Dukes/Astler-Coller stages and tumor grade (P=0,089) were found to be independent prognostic factors, as well as depth of invasion and lymph node involvement, when excluding Dukes staging (P=0,091 and <0,001, respectively). These findings are similar to those reported in the literature. Besides tumor grade, prognostic factors identified meet classification levels on current staging systems. Accordingly, these criteria are still the prognostic factors available. The present report corroborates the predominance of advanced stage tumours at diagnosis and the lack of prognostic value of tumor location in the rectum.

O câncer colorretal é a terceira neoplasia mais freqüente no mundo ocidental. No reto encontram-se 30 a 57% dos casos, sendo 80% destes passíveis de alcançar pelo exame digital do reto. Apesar de inúmeros avanços diagnósticos e terapêuticos, ainda são detectados tardiamente. A sobrevida em 5 anos mantém-se em torno de 50%, e os aspectos clínicopatológicos são os critérios prognósticos disponíveis. O presente estudo objetiva avaliar a sobrevida e os fatores clínico-patológicos relacionados aos tumores de reto em nosso meio. Os prontuários de 112 pacientes com adenocarcinoma primário e único de reto submetidos a cirurgia eletiva, num período de 7 anos (1988 a 1995), foram revisados retrospectivamente quanto a: idade, sexo, CEA pré-operatório, tipo e curabilidade da cirurgia, recidiva, seguimento, sobrevida e histopatologia do tumor. Para análise da sobrevida utilizou-se o método de Kaplan-Meyer. Nas análises bivariada e estratificada, um valor de P <0,05 foi considerado significativo. O coeficiente de correlação de Kendall foi utilizado para comparação dos sistemas de estadiamento. No modelo multivariado, utilizou-se um IC de 90%. A média de idade foi de 62,03±14,37 anos, com 52% dos casos do sexo feminino.Sessenta e dois por cento dos tumores encontravam-se no reto distal. Foram submetidos a amputação do reto 56,3% dos casos, e os demais, a retossigmoidectomia, sendo 25 procedimentos não-curativos. Sessenta e quatro pacientes (57%) apresentaram recidiva tumoral (14,3% locorregional, 32,1% à distância, e 10,7% ambas). Quarenta e cinco pacientes (40%) faleceram da neoplasia. O tempo mediano de seguimento foi de 35,27 meses (14,5 – 57,63). A sobrevida em 5 anos foi de 51%, tendo reduzido proporcionalmente ao avanço dos estágios histopatológicos da doença (P<0,001). O sistema de estadiamento de Dukes/Astler- Coller se correlacionou significativamente com o sistema TNM (τ=0,91). O adenocarcinoma 6 moderadamente diferenciado foi o mais freqüente (73,2%). A maioria dos tumores (68,2%) estendia-se até os tecidos perirretais; apenas 3,8% eram restritos à mucosa. Sessenta e sete pacientes tinham linfonodos positivos (29,4%, N1; e 30,3%, N2). Na classificação de Dukes/Astler-Coller, 14 eram estágio D; 55, C1 e C2; 15, B2; e 28, B1 e A. A localização do tumor no reto médio ou distal não influenciou a ocorrência dos óbitos, as recidivas, nem a curabilidade da cirurgia. Os tumores menos diferenciados (P=0,009), com maior penetração na parede (P=0,013), com envolvimento linfonodal (N2>N1, P<0,001), com cirurgia nãocurativa (P=0,002) e os que apresentaram recidiva (P<0,001) influenciaram significativamente a mortalidade. A classificação de Dukes/Astler-Coller e a diferenciação tumoral (P=0,089) foram fatores prognósticos independentes, bem como a penetração do tumor na parede retal (P=0,091) e o comprometimento linfonodal (P<0,001), quando excluída a classificação histopatológica. Os achados deste estudo estão de acordo com a literatura. Além da diferenciação tumoral, os fatores prognósticos identificados correspondem aos níveis de classificação dos sistemas de estadiamento vigentes, concordando com a observação de que estes ainda são os critérios prognósticos disponíveis. Este relato corrobora a predominância dos tumores em estágios avançados ao diagnóstico e a ausência de valor prognóstico da localização do tumor no reto. / Colorectal cancer is the third most common neoplasia in the Western world. About 30 to 57% of cases occur in the rectum, and, among these, 80% can be reached by digital rectal examination. However, most of them are diagnosed in advanced stages. Five-year survival rate is maintained at about 50% and clinicopathological features are still the prognostic criteria available. To evaluate survival and clinicopathological factors, the records of 112 patients submitted to elective resection of adenocarcinoma of the rectum from 1988 to 1995 were reviewed. Data were analysed as for: age, gender, preoperative serum level of CEA, type and curability of surgery, recurrence, follow-up, survival and tumor histopathology. Kaplan- Meyer method was used to analyse survival. Statistical significance on bivariate and stratified analysis was considered for a P value less than 0,05. Kendall correlation coefficient was used to compare histopathologic classifications. In the multivariate model, a 90% confidence interval was considered significant. Mean (SD) age was 62 (14) years and 52% of patients were female. Sixty-two percent of rectal tumors were distally located. Abdominoperineal resection was performed in 56% of cases and the remaining patients underwent low anterior resection. Twenty-five (22%) of these were non-curative procedures.Overall, recurrence was observed in 64 (57%) patients: local in 14%, distant in 32% and both in 10%. Forty-five patients (40%) died from disease. Median (range) follow-up was 35 (14 - 57) months. Fiveyear survival rate was 51% and reduced significantly by tumor progression (histopathologic stages; P<0,001). Both stage systems were well correlated (τ=0,91). Moderately differentiated adenocarcinoma was the most frequent tumor grade (73%). Most tumors (68%) extended to perirectal tissues, only 4% were confined to the mucosa. Positive lymph nodes were observed in 67 patients (30% each, N1 and N2). Fourteen patients were Dukes/Astler-Coller D stage; 55 were C1 or C2; 15 were B2; and 28 were B1 or A. Tumor location had no influence on deaths, recurrences or curability. On bivariate analysis, tumor grade (P=0,009), depth (P=0,013) or recurrence (P<0,001), lymph node involvement (N2>N1, P<0,001), noncurative procedure (P=0,002) related with poorer outcome. On multivariate analyses, Dukes/Astler-Coller stages and tumor grade (P=0,089) were found to be independent prognostic factors, as well as depth of invasion and lymph node involvement, when excluding Dukes staging (P=0,091 and <0,001, respectively). These findings are similar to those reported in the literature. Besides tumor grade, prognostic factors identified meet classification levels on current staging systems. Accordingly, these criteria are still the prognostic factors available. The present report corroborates the predominance of advanced stage tumours at diagnosis and the lack of prognostic value of tumor location in the rectum.

O câncer colorretal é a terceira neoplasia mais freqüente no mundo ocidental. No reto encontram-se 30 a 57% dos casos, sendo 80% destes passíveis de alcançar pelo exame digital do reto. Apesar de inúmeros avanços diagnósticos e terapêuticos, ainda são detectados tardiamente. A sobrevida em 5 anos mantém-se em torno de 50%, e os aspectos clínicopatológicos são os critérios prognósticos disponíveis. O presente estudo objetiva avaliar a sobrevida e os fatores clínico-patológicos relacionados aos tumores de reto em nosso meio. Os prontuários de 112 pacientes com adenocarcinoma primário e único de reto submetidos a cirurgia eletiva, num período de 7 anos (1988 a 1995), foram revisados retrospectivamente quanto a: idade, sexo, CEA pré-operatório, tipo e curabilidade da cirurgia, recidiva, seguimento, sobrevida e histopatologia do tumor. Para análise da sobrevida utilizou-se o método de Kaplan-Meyer. Nas análises bivariada e estratificada, um valor de P <0,05 foi considerado significativo. O coeficiente de correlação de Kendall foi utilizado para comparação dos sistemas de estadiamento. No modelo multivariado, utilizou-se um IC de 90%. A média de idade foi de 62,03±14,37 anos, com 52% dos casos do sexo feminino.Sessenta e dois por cento dos tumores encontravam-se no reto distal. Foram submetidos a amputação do reto 56,3% dos casos, e os demais, a retossigmoidectomia, sendo 25 procedimentos não-curativos. Sessenta e quatro pacientes (57%) apresentaram recidiva tumoral (14,3% locorregional, 32,1% à distância, e 10,7% ambas). Quarenta e cinco pacientes (40%) faleceram da neoplasia. O tempo mediano de seguimento foi de 35,27 meses (14,5 – 57,63). A sobrevida em 5 anos foi de 51%, tendo reduzido proporcionalmente ao avanço dos estágios histopatológicos da doença (P<0,001). O sistema de estadiamento de Dukes/Astler- Coller se correlacionou significativamente com o sistema TNM (τ=0,91). O adenocarcinoma 6 moderadamente diferenciado foi o mais freqüente (73,2%). A maioria dos tumores (68,2%) estendia-se até os tecidos perirretais; apenas 3,8% eram restritos à mucosa. Sessenta e sete pacientes tinham linfonodos positivos (29,4%, N1; e 30,3%, N2). Na classificação de Dukes/Astler-Coller, 14 eram estágio D; 55, C1 e C2; 15, B2; e 28, B1 e A. A localização do tumor no reto médio ou distal não influenciou a ocorrência dos óbitos, as recidivas, nem a curabilidade da cirurgia. Os tumores menos diferenciados (P=0,009), com maior penetração na parede (P=0,013), com envolvimento linfonodal (N2>N1, P<0,001), com cirurgia nãocurativa (P=0,002) e os que apresentaram recidiva (P<0,001) influenciaram significativamente a mortalidade. A classificação de Dukes/Astler-Coller e a diferenciação tumoral (P=0,089) foram fatores prognósticos independentes, bem como a penetração do tumor na parede retal (P=0,091) e o comprometimento linfonodal (P<0,001), quando excluída a classificação histopatológica. Os achados deste estudo estão de acordo com a literatura. Além da diferenciação tumoral, os fatores prognósticos identificados correspondem aos níveis de classificação dos sistemas de estadiamento vigentes, concordando com a observação de que estes ainda são os critérios prognósticos disponíveis. Este relato corrobora a predominância dos tumores em estágios avançados ao diagnóstico e a ausência de valor prognóstico da localização do tumor no reto. / Colorectal cancer is the third most common neoplasia in the Western world. About 30 to 57% of cases occur in the rectum, and, among these, 80% can be reached by digital rectal examination. However, most of them are diagnosed in advanced stages. Five-year survival rate is maintained at about 50% and clinicopathological features are still the prognostic criteria available. To evaluate survival and clinicopathological factors, the records of 112 patients submitted to elective resection of adenocarcinoma of the rectum from 1988 to 1995 were reviewed. Data were analysed as for: age, gender, preoperative serum level of CEA, type and curability of surgery, recurrence, follow-up, survival and tumor histopathology. Kaplan- Meyer method was used to analyse survival. Statistical significance on bivariate and stratified analysis was considered for a P value less than 0,05. Kendall correlation coefficient was used to compare histopathologic classifications. In the multivariate model, a 90% confidence interval was considered significant. Mean (SD) age was 62 (14) years and 52% of patients were female. Sixty-two percent of rectal tumors were distally located. Abdominoperineal resection was performed in 56% of cases and the remaining patients underwent low anterior resection. Twenty-five (22%) of these were non-curative procedures.Overall, recurrence was observed in 64 (57%) patients: local in 14%, distant in 32% and both in 10%. Forty-five patients (40%) died from disease. Median (range) follow-up was 35 (14 - 57) months. Fiveyear survival rate was 51% and reduced significantly by tumor progression (histopathologic stages; P<0,001). Both stage systems were well correlated (τ=0,91). Moderately differentiated adenocarcinoma was the most frequent tumor grade (73%). Most tumors (68%) extended to perirectal tissues, only 4% were confined to the mucosa. Positive lymph nodes were observed in 67 patients (30% each, N1 and N2). Fourteen patients were Dukes/Astler-Coller D stage; 55 were C1 or C2; 15 were B2; and 28 were B1 or A. Tumor location had no influence on deaths, recurrences or curability. On bivariate analysis, tumor grade (P=0,009), depth (P=0,013) or recurrence (P<0,001), lymph node involvement (N2>N1, P<0,001), noncurative procedure (P=0,002) related with poorer outcome. On multivariate analyses, Dukes/Astler-Coller stages and tumor grade (P=0,089) were found to be independent prognostic factors, as well as depth of invasion and lymph node involvement, when excluding Dukes staging (P=0,091 and <0,001, respectively). These findings are similar to those reported in the literature. Besides tumor grade, prognostic factors identified meet classification levels on current staging systems. Accordingly, these criteria are still the prognostic factors available. The present report corroborates the predominance of advanced stage tumours at diagnosis and the lack of prognostic value of tumor location in the rectum.