Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La rapamycine est un inhibiteur de la voie mTOR dont la propriété immunosuppressive est reconnue pour son action préférentielle sur les lymphocytes T effecteurs et sa capacité à favoriser l’expansion de lymphocytes T régulateurs (Treg) et d’autres cellules immunosuppressives. En transplantation hépatique, la rapamycine a été retirée de l’arsenal thérapeutique dans le traitement de novo du rejet aigu, suite aux résultats obtenus et décrits au sein du « Rapamune Liver Transplant Study Group » qui a conclu à une forte incidence de thromboses de l’artère hépatique. Des travaux récents montrent que l’introduction retardée d’une immunosuppression après une greffe permet de créer, dans certains cas, une fenêtre d’opportunité pour freiner la réponse allogénique initiée. Cette nouvelle configuration pourrait remettre en de question l’utilisation en jeu des inhibiteurs de mTOR en transplantation hépatique. L’objectif de ma thèse a été d’évaluer l’efficacité d’un traitement court et retardé par la rapamycine dans un modèle de greffe hépatique immunogène chez le rat. Notre étude montre qu’un traitement de 8 jours débuté à J4 post transplantation permet de prolonger de manière significative la survie des animaux greffés en améliorant la fonction des greffons. De plus, l’analyse cellulaire des organes lymphoïdes secondaires, montre une prédominance de cellules myéloïdes suppressives (MDSC) et de lymphocytes CD8+CD45RClow à un stade précoce chez les animaux tolérants et dont le taux reste stable à un stade tardif sans modifications majeures du pourcentage de Treg CD4+CD25+Foxp3+ . Ainsi, nos résultats suggèrent un effet protecteur de la rapamycine lorsqu’elle est administrée de façon retardée et courte dans un modèle de greffe hépatique et dont le mécanisme d’induction de tolérance ne semble pas être dépendant des Treg. Cette approche permet de reconsidérer la place de la rapamycine en transplantation hépatique et suggère d’évaluer quelles sont les populations cellulaires impliquées dans le maintien de tolérance. / Rapamycin is an mTOR pathway inhibitor with immunosuppressive property recognized for its preferential action on effectors T cells and its ability to promote the expansion of regulatory T cells (Treg) and other immunosuppressive cells. In liver transplantation, rapamycin has been removed from the therapeutic arsenal for the treatment of de novo acute rejection, following the results of "Rapamune Liver Transplant Study Group" which concluded of a high incidence of thrombosis of the hepatic artery. Recent studies show that the delayed introduction of immunosuppression following transplantation creates, in some cases, a window of opportunity to curb the allogeneic response initiated. This therapeutic approach has restored hope in the future of mTOR inhibitors in liver transplantation. The aim of my thesis was to evaluate the efficacy of a delayed and short course rapamycin treatment in an immunogenic liver transplantation model in rats. Our study shows that treatment of 8 days started at day 4 post-transplantation can significantly prolong the survival of grafted animals by improving the function of the grafts. Cellular analysis of secondary lymphoid compartments shows a predominance of myeloid suppressor cells (MDSC) and CD8+CD45RClow T cells at early stage in tolerant animals and the rate remains stable at a late stage without any major changes in the frequency of CD4+CD25+Foxp3+ Treg. Thus, our preliminary results suggest a protective effect of rapamycin when administered at delayed and short way in a liver transplantation model. Early induction mechanism does not appear to be Treg-dependent. This approach allows to reconsider the place of rapamycin and the cell population involved in the maintenance of tolerance.