Esta tese está dividida em duas partes. Na Parte I, blendas de polietileno maleado (M-PE) e butirato acetato de celulose (CAB) (5-50% em massa) e compósitos de polietileno (PE) ou M-PE e 20% em massa de celulose, acetato de celulose (CA), propionato acetato de celulose (CAP) ou CAB foram preparados em um misturador. As estruturas e propriedades das misturas foram estudadas através de ensaios mecânicos, calorimetria exploratória diferencial, microscopia eletrônica de varredura, extração com solvente seletivo seguida de espectroscopia FTIR e difração de raios-X (XRD). As blendas M-PE/CAB e os compósitos PE/polissacarídeo e M-PE/polissacarídeo não apresentaram mudanças significativas nos valores da temperatura de fusão (Tm) quando comparados aos valores de Tm do PE e do M-PE. Dados de XRD mostraram que a adição das cargas não causou mudança na estrutura cristalina do PE ou M-PE, mas aumentou a região amorfa dos materiais, indicado que a miscibilidade ocorre na parte amorfa do PE. Compósitos preparados com M-PE apresentaram tensão no escoamento e elongação superiores do que os preparados com PE, evidenciando o efeito compatibilizante do anidrido maléico. Na parte II, o efeito de dois bons solventes, acetona e acetato de etila, nas características e propriedades superficiais dos filmes finos (50nm&#60;espessura<200nm) e ultrafinos (espessura<6nm) de CA, CAP ou CAB preparados por revestimento rotacional ou adsorção, respectivamente, foram caracterizados por elipsometria, microscopia de força atômica (AFM) e medidas de ângulo de contato. Os resultados foram discutidos baseados na taxa de evaporação do solvente e na energia de interação substrato-solvente. Os efeitos do recozimento e do tipo de éster de celulose na espessura, morfologia e molhabilidade da superfície foram investigados. Após o recozimento, os filmes ultrafinos de ésteres de celulose tornam-se hidrofóbicos, indicando uma reorientação molecular na interface sólido-ar. Os filmes ultrafinos preparados a partir de soluções de acetona são estáveis, enquanto que os preparados a partir de soluções de acetato de etila apresentaram dewetting. A estabilidade dos filmes foi monitorada por AFM e explicada pelos valores da constante de Hamaker, determinados pela primeira vez para estes materiais. A imobilização de lipase sobre os filmes ultrafinos estáveis de CA, CAP e CAB com e sem recozimento foi quantificada para avaliar a possibilidade de aplicação destes filmes como substratos para biomoléculas. A adsorção de lipase sobre os filmes de CA e CAP com recozimento foi mais pronunciada do que nos mesmos filmes sem recozimento. A atividade enzimática da lipase foi avaliada com medidas espectrofotométricas do produto formado a partir da hidrólise do para-nitrofenol dodecanoato. A lipase imobilizada sobre os filmes mais hidrofóbicos apresentou uma atividade maior do que a lipase livre e manteve a atividade alta após três usos. As amostras foram estocadas por até 30 dias. A lipase imobilizada sobre os filmes mais hidrofóbicos manteve 70% da sua atividade, e a lipase imobilizada sobre os filmes mais hidrofílicos manteve apenas 30% da atividade. Estes resultados indicaram que preservação da estrutura conformacional da enzima foi favorecida pela hidrofobicidade do substrato polimérico e interações entre os resíduos polares da lipase e as partes de glucopiranosil dos ésteres de celulose. / This thesis is divided into two parts. In the first part, blends of maleated polyethylene (M-PE) and cellulose acetate butyrate (CAB) (5-50wt%) and composites of polyethylene (PE) or M-PE and 20wt% of cellulose, cellulose acetate (CA) or cellulose acetate propionate (CAP) were prepared in an laboratory mixer. The mixtures structures and properties have been studied by means of tensile testing, differential scanning calorimetry, scanning electron microscopy, X-ray diffraction (XRD) and extraction with a selective solvent followed by Raman spectroscopy. No significant change on the melting temperature (Tm) values obtained for M-PE/CAB blends or PE/polysaccharides or M-PE/polysaccharides composites could be observed, when compared with the Tm values obtained for PE and M-PE. X-ray diffraction showed that the addition of the polysaccharides had no influence on the lattice constants of PE or M-PE, but it increased the PE amorphous region, indicating that the miscibility happens on the amorphous region of the PE. Composites prepared with M-PE presented yield stress and elongation values higher than those prepared with PE, showing the compatibilizer effect of maleic anhydride. In the second part, the effect of two good solvents, acetone and ethyl acetate, on the characteristics and surface properties of thin (30nm&#60;thickness<200nm) and ultrathin (thickness<6nm) cellulose ester films obtained by spin coating or adsorption, respectively, has been investigated by means of ellipsometry, atomic force microscopy (AFM) and contact angle measurements. The results were discussed in the light of solvent evaporation rate and interaction energy between substrate and solvent. The effects of annealing and type of cellulose ester on film thickness, film morphology and surface wettability were also studied. Upon annealing, ultrathin films of cellulose ester became hydrophobic, evidencing molecular re-orientation at the solid-air interface. Ultrathin films prepared from acetone solutions are stable, but the ones prepared from ethyl acetate solutions presented dewetting. Film stability was followed by AFM and explained with basis on the Hamaker constant values, calculated for the first time for CA, CAP and CAB. The adsorption of lipase onto stable ultrathin films of cellulose esters, with and without annealing, was quantified in order to evaluate the possibility of applying such films as support for biomolecules. Lipase adsorption onto annealed CA and CAP films was more pronounced than that onto CA and CAP untreated films. Enzymatic activity was evaluated by the spectrophotometric measurement of the product formed from the hydrolysis of para-nitrophenyl dodecanoate. Lipase immobilized onto more hydrophobic films presented higher activity than free lipase and could be reused three times retaining activity at a high level. The effect of storing time on the activity of immobilized lipase was studied. Lipase immobilized onto more hydrophobic films retained 70% of activity after one month, reaching the same level of activity of free lipase, and lipase immobilized onto more hydrophilic films retained just 30% of activity after 30 days. These results indicated that enzyme preservation was favored by polymeric substrate hydrophobicity and by the interactions between the polar residues of lipase and the glucopyranosyl moieties of cellulose ester.

Esta tese está dividida em duas partes. Na Parte I, blendas de polietileno maleado (M-PE) e butirato acetato de celulose (CAB) (5-50% em massa) e compósitos de polietileno (PE) ou M-PE e 20% em massa de celulose, acetato de celulose (CA), propionato acetato de celulose (CAP) ou CAB foram preparados em um misturador. As estruturas e propriedades das misturas foram estudadas através de ensaios mecânicos, calorimetria exploratória diferencial, microscopia eletrônica de varredura, extração com solvente seletivo seguida de espectroscopia FTIR e difração de raios-X (XRD). As blendas M-PE/CAB e os compósitos PE/polissacarídeo e M-PE/polissacarídeo não apresentaram mudanças significativas nos valores da temperatura de fusão (Tm) quando comparados aos valores de Tm do PE e do M-PE. Dados de XRD mostraram que a adição das cargas não causou mudança na estrutura cristalina do PE ou M-PE, mas aumentou a região amorfa dos materiais, indicado que a miscibilidade ocorre na parte amorfa do PE. Compósitos preparados com M-PE apresentaram tensão no escoamento e elongação superiores do que os preparados com PE, evidenciando o efeito compatibilizante do anidrido maléico. Na parte II, o efeito de dois bons solventes, acetona e acetato de etila, nas características e propriedades superficiais dos filmes finos (50nm&#60;espessura<200nm) e ultrafinos (espessura<6nm) de CA, CAP ou CAB preparados por revestimento rotacional ou adsorção, respectivamente, foram caracterizados por elipsometria, microscopia de força atômica (AFM) e medidas de ângulo de contato. Os resultados foram discutidos baseados na taxa de evaporação do solvente e na energia de interação substrato-solvente. Os efeitos do recozimento e do tipo de éster de celulose na espessura, morfologia e molhabilidade da superfície foram investigados. Após o recozimento, os filmes ultrafinos de ésteres de celulose tornam-se hidrofóbicos, indicando uma reorientação molecular na interface sólido-ar. Os filmes ultrafinos preparados a partir de soluções de acetona são estáveis, enquanto que os preparados a partir de soluções de acetato de etila apresentaram dewetting. A estabilidade dos filmes foi monitorada por AFM e explicada pelos valores da constante de Hamaker, determinados pela primeira vez para estes materiais. A imobilização de lipase sobre os filmes ultrafinos estáveis de CA, CAP e CAB com e sem recozimento foi quantificada para avaliar a possibilidade de aplicação destes filmes como substratos para biomoléculas. A adsorção de lipase sobre os filmes de CA e CAP com recozimento foi mais pronunciada do que nos mesmos filmes sem recozimento. A atividade enzimática da lipase foi avaliada com medidas espectrofotométricas do produto formado a partir da hidrólise do para-nitrofenol dodecanoato. A lipase imobilizada sobre os filmes mais hidrofóbicos apresentou uma atividade maior do que a lipase livre e manteve a atividade alta após três usos. As amostras foram estocadas por até 30 dias. A lipase imobilizada sobre os filmes mais hidrofóbicos manteve 70% da sua atividade, e a lipase imobilizada sobre os filmes mais hidrofílicos manteve apenas 30% da atividade. Estes resultados indicaram que preservação da estrutura conformacional da enzima foi favorecida pela hidrofobicidade do substrato polimérico e interações entre os resíduos polares da lipase e as partes de glucopiranosil dos ésteres de celulose. / This thesis is divided into two parts. In the first part, blends of maleated polyethylene (M-PE) and cellulose acetate butyrate (CAB) (5-50wt%) and composites of polyethylene (PE) or M-PE and 20wt% of cellulose, cellulose acetate (CA) or cellulose acetate propionate (CAP) were prepared in an laboratory mixer. The mixtures structures and properties have been studied by means of tensile testing, differential scanning calorimetry, scanning electron microscopy, X-ray diffraction (XRD) and extraction with a selective solvent followed by Raman spectroscopy. No significant change on the melting temperature (Tm) values obtained for M-PE/CAB blends or PE/polysaccharides or M-PE/polysaccharides composites could be observed, when compared with the Tm values obtained for PE and M-PE. X-ray diffraction showed that the addition of the polysaccharides had no influence on the lattice constants of PE or M-PE, but it increased the PE amorphous region, indicating that the miscibility happens on the amorphous region of the PE. Composites prepared with M-PE presented yield stress and elongation values higher than those prepared with PE, showing the compatibilizer effect of maleic anhydride. In the second part, the effect of two good solvents, acetone and ethyl acetate, on the characteristics and surface properties of thin (30nm&#60;thickness<200nm) and ultrathin (thickness<6nm) cellulose ester films obtained by spin coating or adsorption, respectively, has been investigated by means of ellipsometry, atomic force microscopy (AFM) and contact angle measurements. The results were discussed in the light of solvent evaporation rate and interaction energy between substrate and solvent. The effects of annealing and type of cellulose ester on film thickness, film morphology and surface wettability were also studied. Upon annealing, ultrathin films of cellulose ester became hydrophobic, evidencing molecular re-orientation at the solid-air interface. Ultrathin films prepared from acetone solutions are stable, but the ones prepared from ethyl acetate solutions presented dewetting. Film stability was followed by AFM and explained with basis on the Hamaker constant values, calculated for the first time for CA, CAP and CAB. The adsorption of lipase onto stable ultrathin films of cellulose esters, with and without annealing, was quantified in order to evaluate the possibility of applying such films as support for biomolecules. Lipase adsorption onto annealed CA and CAP films was more pronounced than that onto CA and CAP untreated films. Enzymatic activity was evaluated by the spectrophotometric measurement of the product formed from the hydrolysis of para-nitrophenyl dodecanoate. Lipase immobilized onto more hydrophobic films presented higher activity than free lipase and could be reused three times retaining activity at a high level. The effect of storing time on the activity of immobilized lipase was studied. Lipase immobilized onto more hydrophobic films retained 70% of activity after one month, reaching the same level of activity of free lipase, and lipase immobilized onto more hydrophilic films retained just 30% of activity after 30 days. These results indicated that enzyme preservation was favored by polymeric substrate hydrophobicity and by the interactions between the polar residues of lipase and the glucopyranosyl moieties of cellulose ester.

Este trabalho enquadra-se dentro dos objetivos da engenharia de cristais moleculares para a obtenção de novas formas sólidas que possam apresentar propriedades farmacêuticas aprimoradas, especificamente de um dos fármacos mais utilizados e comercializados na terapia antirretroviral, contra o HIV: lamivudina, &beta;-L-2\',3\'-didesoxi-3\'-tiocitidina (3TC). As formas cristalinas apresentadas correspondem aos sais dos ácidos inorgânicos: bromidrato (3TCH+-Br-), difluoridrato de hidrogênio (3TCH+-F-HF) e nitrato de lamivudina (3TCH+-NO3-). Estes novos sais cristalizaram no grupo espacial não-centrossimétrico P21, com um par iônico por unidade assimétrica. Os sais halogenados (3TCH+-Br- e 3TCH+-F-HF) apresentaram arranjos supramoleculares isoestruturais inclusive com o sal anidro do cloridrato de lamivudina (3TCH+-Cl-), reportado em trabalhos anteriores no nosso grupo de pesquisa, e cuja solubilidade no equilíbrio apresentou um aumento em relação à forma farmacêutica da 3TC. A característica principal dos arranjos cristalinos destes sais está relacionada com o ordenamento supramolecular das unidades catiônicas 3TCH+, a qual é constante, observando-se a formação de vacâncias entre elas ao longo do eixo cristalino a, decorrente da simetria helicoidal característica do grupo espacial. Desta forma, os ânions se acomodam nos interstícios destas vacâncias estabilizando o arranjo cristalino. Entretanto, o sal 3TCH+NO3- apresentou um comportamento conformacional e supramolecular diferente do observado nos sais halogenados. Neste caso observaram-se a formação de fitas helicoidais ao longo do eixo b, as quais vão se acoplando por simetria translacional na direção horizontal no plano [10-1] por meio de ligações de hidrogênio clássicas do tipo N&ndash;H&bull;&bull;&bull;O entre os fragmentos citosinicos e O&ndash;H&bull;&bull;&bull;O dos grupos hidroxilas e os ânions nitrato correspondentemente. Portanto, há a formação de planos moleculares em ziguezague, que posteriormente vão se arquitetando paralelamente na direção [1 0 -1] através de interações de curto alcance. Tanto as características conformacionais e supramoleculares, quanto a pureza exibida pelos sais foram também corroboradas com a ajuda de outras técnicas de análise no estado sólido, como a difração de raios X por pó (DRXP), a análise vibracional no infravermelho (IV) e Raman, e a análise térmica: calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TG) e microscopia termo-óptica (Hot-stage). Cálculos de single-point em nível da teoria do funcional da densidade (DFT) foram realizados com o intuito de auxiliar na compreensão de algumas interações intermoleculares. Comparações das propriedades estruturais dos sais sintetizados com algumas formas já reportadas da 3TC (por exemplo, a 3TCH-Cl) permitiram inferir possíveis propriedades farmacêuticas. / This work falls within the main goals of crystal engineering, the improvement of pharmaceutical properties, through the design of new solid forms of the lamivudine, &beta;-L-2 ´, 3´-dideoxy-3´-tiocytidine (3TC), one of the most used and marketed drug in the antiretroviral therapy against HIV. The crystalline forms herein presented correspond to inorganic acid salts: Lamivudine hydrobromide (3TCH+-Br-), hydrogen difluoride (3TCH+-F-HF) and nitrate (3TCH+-NO3-). These new salts crystallized in non-centrossymetric space group P21, with an ionic pair per asymmetric unit. The halogenated salts (3TCH+-Br- and 3TCH+-F-HF) exhibited isostructural supramolecular assemblies, similar to the anhydrous salt of lamivudine hydrochloride (3TCH+-Cl-) reported in a previous studies performed in our research group, and whose equilibrium solubility showed an increase when compared with 3TC pharmaceutical form. The main feature of the salt crystalline assemblies is related to the supramolecular ordering of the 3TCH+ cationic units, which is constant, by observing the formation of vacancies between them along the a crystalline axis due to the helical symmetry, characteristic of their space group. In this way, the anions accommodate themselves into the interstices of these vacancies, stabilizing the crystalline assemblies. Meanwhile, the 3TCH+NO3- salt showed a conformational and supramolecular behavior different from that observed in the halogenated salts. In this case it was observed the formation of helical strands along the b axis, which will be engaging by translational symmetry in the horizontal direction in the [10-1] plane through N&ndash;H&bull;&bull;&bull;O e O&ndash;H&bull;&bull;&bull;O classical hydrogen bonds, between the cytosine and hydroxyl fragments and the nitrate anions. Therefore, they form molecular zigzag plans which will subsequently architect parallel with the [10-1] direction by short-contact interactions. Both conformational and supramolecular characteristics as well as the purity exhibited by these salts were also supported with the help of other solid state techniques such as X-ray powder diffraction (XRDP), vibrational analysis as Infrared (IR) and Raman spectroscopy and thermal analysis as differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TG) and hot-stage microscopy. Single point theoretical calculations at the level of density functional theory (DFT) were performed in order to assist in the understanding of some intermolecular interactions. Comparison of the structural properties of the synthesized salts with some forms already reported (e.g. 3TCH+-Cl-) allowed to infer some possible pharmaceutical properties.

Propriedades de estado sólido estão diretamente relacionadas ao desempenho de um fármaco. Entre todas as propriedades físicas e químicas dependentes da fase cristalina de um fármaco, estabilidade e solubilidade são as que mais alteram sua biodisponibilidade. Neste sentido, a engenharia de cristais moleculares é uma estratégia para aperfeiçoar as propriedades de estado sólido relacionadas às eficácias dos fármacos. Neste trabalho, nove novas formas cristalinas de fármacos antirretrovirais inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa, a saber, lamivudina, zalcitabina e didanosina, foram preparadas e suas estruturas cristalinas foram elucidadas por difração de raios X por monocristal. Parte das modificações cristalinas preparadas foi também caracterizada por microscopia eletrônica de varredura, difração de raios X por pó, espectroscopia vibracional no infravermelho e Raman, calorimetria exploratória diferencial e termogravimetria. As solubilidades aquosas e purezas das modificações cristalinas de lamivudina preparadas como amostras monofásicas foram determinadas por espectrofotometria de absorvância no ultravioleta e cromatografia líquida de alta eficiência, respectivamente. A solubilidade de lamivudina nas modificações cristalinas preparadas pode ser tanto aumentada quanto reduzida quando comparada com a solubilidade da fase cristalina do fármaco incorporada em formulações farmacêuticas. As solubilidades foram também correlacionadas às características estruturais e calorimétricas, o que permitiu o estabelecimento de relações entre estrutura/energia de rede cristalina e propriedade de estado sólido. Ainda, duas modificações cristalinas de lamivudina, em que moléculas do fármaco estão pareadas através de seus fragmentos de citosina, sendo estes pares helicoidalmente sobrepostos, mimetizando uma estrutura polimérica de ácido desoxirribonucléico, revelaram que nucleosídeos têm a informação estrutural necessária para arquitetar duplas hélices de ácidos nucléicos. / Solid state properties are directly related to drug performance. Among all physical and chemical properties dependent on the crystal phase of a drug, stability and solubility are the main ones that alter its bioavailability. In this way, molecular crystal engineering is a strategy to improve solid state properties of drugs related to their efficacies. In this work, nine new crystal forms of antiretroviral nucleoside reverse transcriptase inhibitor drugs, namely, lamivudine, zalcitabina and didanosine, were prepared and their crystal structures were elucidated by single crystal X-ray diffraction. Some of the prepared crystal modifications were also characterized by scanning electron microscopy, powder X-ray diffraction, infrared and Raman vibrational spectroscopy, differential scanning calorimetry and thermogravimetry. The water solubilities and purities of the lamivudine crystal modifications prepared as monophasic samples were determined by ultraviolet absorbance spectrophotometry and high performance liquid chromatography, respectively. The solubility of lamivudine in the prepared crystal modifications can be either increased or decreased when compared to the solubility of the drug crystal phase incorporated into pharmaceutical formulations. The solubilities were also correlated to calorimetric and structural features, which allowed the establishment of relationships between crystal lattice energy/structure and solid state property. In addition, two crystal modifications of lamivudine, in which drug molecules are paired through their cytosine fragments, being these pairs helically stacked, mimicking a polymeric structure of deoxyribonucleic acid, have revealed that nucleosides possess the structural information necessary to assemble double stranded helices of nucleic acids.

Este trabalho enquadra-se dentro dos objetivos da engenharia de cristais moleculares para a obtenção de novas formas sólidas que possam apresentar propriedades farmacêuticas aprimoradas, especificamente de um dos fármacos mais utilizados e comercializados na terapia antirretroviral, contra o HIV: lamivudina, &beta;-L-2\',3\'-didesoxi-3\'-tiocitidina (3TC). As formas cristalinas apresentadas correspondem aos sais dos ácidos inorgânicos: bromidrato (3TCH+-Br-), difluoridrato de hidrogênio (3TCH+-F-HF) e nitrato de lamivudina (3TCH+-NO3-). Estes novos sais cristalizaram no grupo espacial não-centrossimétrico P21, com um par iônico por unidade assimétrica. Os sais halogenados (3TCH+-Br- e 3TCH+-F-HF) apresentaram arranjos supramoleculares isoestruturais inclusive com o sal anidro do cloridrato de lamivudina (3TCH+-Cl-), reportado em trabalhos anteriores no nosso grupo de pesquisa, e cuja solubilidade no equilíbrio apresentou um aumento em relação à forma farmacêutica da 3TC. A característica principal dos arranjos cristalinos destes sais está relacionada com o ordenamento supramolecular das unidades catiônicas 3TCH+, a qual é constante, observando-se a formação de vacâncias entre elas ao longo do eixo cristalino a, decorrente da simetria helicoidal característica do grupo espacial. Desta forma, os ânions se acomodam nos interstícios destas vacâncias estabilizando o arranjo cristalino. Entretanto, o sal 3TCH+NO3- apresentou um comportamento conformacional e supramolecular diferente do observado nos sais halogenados. Neste caso observaram-se a formação de fitas helicoidais ao longo do eixo b, as quais vão se acoplando por simetria translacional na direção horizontal no plano [10-1] por meio de ligações de hidrogênio clássicas do tipo N&ndash;H&bull;&bull;&bull;O entre os fragmentos citosinicos e O&ndash;H&bull;&bull;&bull;O dos grupos hidroxilas e os ânions nitrato correspondentemente. Portanto, há a formação de planos moleculares em ziguezague, que posteriormente vão se arquitetando paralelamente na direção [1 0 -1] através de interações de curto alcance. Tanto as características conformacionais e supramoleculares, quanto a pureza exibida pelos sais foram também corroboradas com a ajuda de outras técnicas de análise no estado sólido, como a difração de raios X por pó (DRXP), a análise vibracional no infravermelho (IV) e Raman, e a análise térmica: calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TG) e microscopia termo-óptica (Hot-stage). Cálculos de single-point em nível da teoria do funcional da densidade (DFT) foram realizados com o intuito de auxiliar na compreensão de algumas interações intermoleculares. Comparações das propriedades estruturais dos sais sintetizados com algumas formas já reportadas da 3TC (por exemplo, a 3TCH-Cl) permitiram inferir possíveis propriedades farmacêuticas. / This work falls within the main goals of crystal engineering, the improvement of pharmaceutical properties, through the design of new solid forms of the lamivudine, &beta;-L-2 ´, 3´-dideoxy-3´-tiocytidine (3TC), one of the most used and marketed drug in the antiretroviral therapy against HIV. The crystalline forms herein presented correspond to inorganic acid salts: Lamivudine hydrobromide (3TCH+-Br-), hydrogen difluoride (3TCH+-F-HF) and nitrate (3TCH+-NO3-). These new salts crystallized in non-centrossymetric space group P21, with an ionic pair per asymmetric unit. The halogenated salts (3TCH+-Br- and 3TCH+-F-HF) exhibited isostructural supramolecular assemblies, similar to the anhydrous salt of lamivudine hydrochloride (3TCH+-Cl-) reported in a previous studies performed in our research group, and whose equilibrium solubility showed an increase when compared with 3TC pharmaceutical form. The main feature of the salt crystalline assemblies is related to the supramolecular ordering of the 3TCH+ cationic units, which is constant, by observing the formation of vacancies between them along the a crystalline axis due to the helical symmetry, characteristic of their space group. In this way, the anions accommodate themselves into the interstices of these vacancies, stabilizing the crystalline assemblies. Meanwhile, the 3TCH+NO3- salt showed a conformational and supramolecular behavior different from that observed in the halogenated salts. In this case it was observed the formation of helical strands along the b axis, which will be engaging by translational symmetry in the horizontal direction in the [10-1] plane through N&ndash;H&bull;&bull;&bull;O e O&ndash;H&bull;&bull;&bull;O classical hydrogen bonds, between the cytosine and hydroxyl fragments and the nitrate anions. Therefore, they form molecular zigzag plans which will subsequently architect parallel with the [10-1] direction by short-contact interactions. Both conformational and supramolecular characteristics as well as the purity exhibited by these salts were also supported with the help of other solid state techniques such as X-ray powder diffraction (XRDP), vibrational analysis as Infrared (IR) and Raman spectroscopy and thermal analysis as differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TG) and hot-stage microscopy. Single point theoretical calculations at the level of density functional theory (DFT) were performed in order to assist in the understanding of some intermolecular interactions. Comparison of the structural properties of the synthesized salts with some forms already reported (e.g. 3TCH+-Cl-) allowed to infer some possible pharmaceutical properties.

Propriedades de estado sólido estão diretamente relacionadas ao desempenho de um fármaco. Entre todas as propriedades físicas e químicas dependentes da fase cristalina de um fármaco, estabilidade e solubilidade são as que mais alteram sua biodisponibilidade. Neste sentido, a engenharia de cristais moleculares é uma estratégia para aperfeiçoar as propriedades de estado sólido relacionadas às eficácias dos fármacos. Neste trabalho, nove novas formas cristalinas de fármacos antirretrovirais inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa, a saber, lamivudina, zalcitabina e didanosina, foram preparadas e suas estruturas cristalinas foram elucidadas por difração de raios X por monocristal. Parte das modificações cristalinas preparadas foi também caracterizada por microscopia eletrônica de varredura, difração de raios X por pó, espectroscopia vibracional no infravermelho e Raman, calorimetria exploratória diferencial e termogravimetria. As solubilidades aquosas e purezas das modificações cristalinas de lamivudina preparadas como amostras monofásicas foram determinadas por espectrofotometria de absorvância no ultravioleta e cromatografia líquida de alta eficiência, respectivamente. A solubilidade de lamivudina nas modificações cristalinas preparadas pode ser tanto aumentada quanto reduzida quando comparada com a solubilidade da fase cristalina do fármaco incorporada em formulações farmacêuticas. As solubilidades foram também correlacionadas às características estruturais e calorimétricas, o que permitiu o estabelecimento de relações entre estrutura/energia de rede cristalina e propriedade de estado sólido. Ainda, duas modificações cristalinas de lamivudina, em que moléculas do fármaco estão pareadas através de seus fragmentos de citosina, sendo estes pares helicoidalmente sobrepostos, mimetizando uma estrutura polimérica de ácido desoxirribonucléico, revelaram que nucleosídeos têm a informação estrutural necessária para arquitetar duplas hélices de ácidos nucléicos. / Solid state properties are directly related to drug performance. Among all physical and chemical properties dependent on the crystal phase of a drug, stability and solubility are the main ones that alter its bioavailability. In this way, molecular crystal engineering is a strategy to improve solid state properties of drugs related to their efficacies. In this work, nine new crystal forms of antiretroviral nucleoside reverse transcriptase inhibitor drugs, namely, lamivudine, zalcitabina and didanosine, were prepared and their crystal structures were elucidated by single crystal X-ray diffraction. Some of the prepared crystal modifications were also characterized by scanning electron microscopy, powder X-ray diffraction, infrared and Raman vibrational spectroscopy, differential scanning calorimetry and thermogravimetry. The water solubilities and purities of the lamivudine crystal modifications prepared as monophasic samples were determined by ultraviolet absorbance spectrophotometry and high performance liquid chromatography, respectively. The solubility of lamivudine in the prepared crystal modifications can be either increased or decreased when compared to the solubility of the drug crystal phase incorporated into pharmaceutical formulations. The solubilities were also correlated to calorimetric and structural features, which allowed the establishment of relationships between crystal lattice energy/structure and solid state property. In addition, two crystal modifications of lamivudine, in which drug molecules are paired through their cytosine fragments, being these pairs helically stacked, mimicking a polymeric structure of deoxyribonucleic acid, have revealed that nucleosides possess the structural information necessary to assemble double stranded helices of nucleic acids.