LA MESURE DU VOLUME SANGUIN CEREBRAL (VSC) PAR IMAGERIE PAR RESONANCE MAGNETIQUE (IRM) PERMET D'ETUDIER L'ANGIOGENESE TUMORALE. DANS CETTE THESE, UNE METHODE IRM, DITE METHODE T1 STATIONNAIRE RAPIDE (RSST1) POUR QUANTIFIER LE VSC EST PROPOSEE. LE PRINCIPE REPOSE SUR LES PROPRIETES DE LA RELAXATION LONGITUDINALE AVEC DES AGENTS DE CONTRASTE (AC) PARAMAGNETIQUES INTRAVASCULAIRES ET SUR UN MODELE DU CERVEAU BI-COMPARTIMENTAL EXTRA/INTRAVASCULAIRE SANS ECHANGE D'EAU. LA METHODE A ETE VALIDEE SUR DES RATS SAINS A 2.35T (VSC: 2 A 3%) ET LA SENSIBILITE EVALUEE SOUS HYPERCAPNIE (AUGMENTATION DU VSC DE 1%/MMHG CO2). POUR EVALUER L'EFFICACITE D'UN TRAITEMENT ANTITUMORAL, DES AC NE S'EXTRAVASANT PAS DURANT LA MESURE A TRAVERS UNE BARRIERE HEMATOENCEPHALIQUE (BHE) LESEE SONT NECESSAIRES. DEUX AC EXPERIMENTAUX, LE GD-ACX ET LE SINEREM, ONT ETE ETUDIES SUR DEUX MODELES DE RAT GLIOME C6 ET RG2. AVEC LE GD-ACX, LES MESURES ONT ETE CONFRONTEES A UNE ANALYSE MORPHOMETRIQUE DE LA MICROVASCULARISATION SUR DES COUPES IMMUNO-HISTOLOGIQUES. LES MESURES AVEC LE SINEREM ONT NECESSITE LE DEVELOPPEMENT D'ACQUISITIONS A TEMPS D'ECHO COURT ET ONT ETE COMPAREES A CEUX OBTENUS PAR LA METHODE DELTAR2* UTILISANT LE MEME AC. POUR DES AC QUI S'EXTRAVASENT (GD-DOTA ADMIS EN CLINIQUE), UTILISANT UNE ANALYSE PHARMACOCINETIQUE A DEUX COMPARTIMENTS, LES ACQUISITIONS DE LA METHODE RSST1 CONDUISENT A LA MESURE DU VSC ET AU COEFFICIENT DE TRANSFERT Κ LIE A LA PERMEABILITE DE LA BHE. EN CONCLUSION, LA METHODE RSST1, METHODE QUANTITATIVE DE MESURE DE VSC, PERMET AVEC DES AC APPROPRIES, DE REALISER DES ETUDES LONGITUDINALES DE L'ANGIOGENESE TUMORALE ET D'ACCEDER A LA PERMEABILITE VASCULAIRE.

L'IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) est une technique de choix pour l'imagerie moléculaire, soit la visualisation d'événements biologiques à l'échelle moléculaire. En effet, elle est non invasive et possède une haute résolution. Cependant, elle manque de sensibilité. L'utilisation d'agents de contraste commerciaux, qui sont pour la plupart des chélates de Gd(III), peut pallier à ce problème lors d'examens cliniques mais ils ne sont pas assez efficaces en vue de l'imagerie moléculaire. Leur efficacité, définie par leur relaxivité, peut être améliorée en optimisant les paramètres qui la gouvernent, comme le nombre de molécules d'eau coordinées, la vitesse d'échange de l'eau ou la dynamique de rotation du complexe. Deux stratégies sont envisagées pour améliorer la sensibilité : la première est de rassembler un grand nombre de complexes de Gd(III) possédant une haute relaxivité dans une seule entité ; la seconde est la conception de sondes bimodales IRM/imagerie optique, permettant de tirer profit à la fois de la haute résolution de l'IRM et de la très bonne sensibilité de l'imagerie optique.Ce travail de thèse a consisté à incorporer des agents de contraste à base de Gd(III) possédant des propriétés de relaxivité améliorées dans des systèmes macromoléculaires ou des nanobjets. Pour cela, des complexes ayant des paramètres de relaxivité optimisés connus au laboratoire ont été fonctionnalisés pour être greffés sur des quantum dots, pour le caractère bimodal et sur des oligonucléotides afin de réaliser des sondes ADN. L'utilisation de billes de silice a permis d'incorporer des complexes de Gd(III) de manière non covalente et d'obtenir à la fois une relaxivité par Gd(III) et par particule très élevée. L'incorporation simultanée de complexes d'Yb(III) permet également d'obtenir une sonde bimodale avec une émission dans le proche infrarouge. Tous ces systèmes ouvrent la possibilité au développement de sondes IRM avec des propriétés optimisées, prometteuses pour l'imagerie moléculaire. / Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a widely used diagnostic method in medicinal practice. It is the ideal technique for molecular imaging, which allows biological events to be observed at the molecular scale thanks to its high resolution. However it has a very low sensitivity. Commercial contrast agents can palliate this lack of sensitivity, but their efficiency, defined as relaxivity, is too low for molecular imaging. The relaxivity of Gd(III) chelates depends on parameters such as the hydration number, the exchange rate and the rotational dynamics of the complex, which can be optimized to improve the relaxivity. Two strategies can be considered to improve the sensitivity: the first one is to gather a high number of complexes demonstrating an optimized relaxivity on a nanoobject ; the second one is the design of a bimodal probe MRI/Optical imaging to combine the high resolution of MRI and the high sensitivity of optical imaging.In this work we present the incorporation of gadolinium chelates into macromolecular systems and two different types of nanoobjects. Gd(III) chelates with improved relaxometric properties have been functionalized and grafted onto quantum dots for the design of a bimodal probe and into oligonucleotides for the conception of a DNA probe. The non-covalent incorporation of Gd(III) in silica spheres allows both a high relaxivity per Gd(III) and per particle. The simultaneous incorporation of Yb(III) complexes emitting in the near infrared permits the design of a bimodal probe. All of these systems lead to the development of a new class of promising probes for molecular imaging.

Nous présentons l'étude par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) du composé NiCl2-4SC(NH2)2, dit DTN, constitué de chaînes de spins 1 faiblement couplées suivant les directions transverses aux chaînes. A basse température et dans un champ magnétique compris entre les deux valeurs critiques Hc1 et Hc2, ce système s'ordonne dans un état de type Condensat de Bose-Einstein (CBE). Dans cette phase, nous décrivons d'une part la détermination expérimentale du paramètre d'ordre (aimantation transverse), dont l'amplitude est bien décrite par la théorie mais dont la phase (orientation) semble fixée par un terme d'anisotropie. D'autre part nous avons étudié les fluctuations des spins électroniques à basse énergie, par la mesure du taux de relaxation RMN 1/T1, et montré que celui-ci obéit à la loi de puissance 1/T1 propto T^5. Ce comportement peut être associé au processus de 2ème ordre lié à des excitations ayant une dispersion linéaire, tels que les quasiparticules de Bogoliubov, mais sa nature n'est pas encore bien comprise. En dehors de la phase CBE, nous décrivons l'étude des fluctuations de spin dans le régime critique quantique (H ~ Hc2), dans lequel nous établissons une loi d'échelle sur 1/T1, identique à celle que l'on a observé dans un autre composé de description équivalente (échelle de spins BPCB), prouvant ainsi l'universalité de ce régime [S. Mukhopadhyay et al., Phys. Rev. Lett. 109, 177206 (2012)]. Nous avons aussi étudié les effets du désordre induit par la substitution Br-Cl dans le composé Ni(Cl1−xBrx)2-4SC(NH2)2, pour lequel des mesures par des techniques macroscopiques ont suggéré l'existence d'une phase "verre de Bose" [R. Yu et al., Nature 489, 379 (2012)]. Cette phase est caractérisée, pour différentes concentrations du dopage x = 4%, 9%, 13%, par un pic de relaxation RMN 1/T1 au champ Hp = 13.5 T, marquant un regain des fluctuations longitudinales et présentant une forte distribution des valeurs de 1/T1 - probablement due à l'aspect vitreux du système. L'indépendance du Hp en fonction de x démontre que la physique y est dominée par les effets locaux liés aux dopants. / We present a Nuclear Magnetic Resonance (NMR) study of the NiCl2-4SC(NH2)2 compound, called DTN, consisting of spin-1 chains that are weakly coupled along the transverse directions. At low temperatures and for magnetic field values between the two critical fields Hc1 and Hc2, this system enters an ordered phase of the Bose-Einstein Condensate (BEC) type. Within this phase, we first describe the experimental determination of the order parameter (transverse magnetization), the amplitude of which is found to be well described by theory while its phase (orientation) seems to be fixed by an anisotropy term. Second, by NMR relaxation rate 1/T1 we have studied the low-energy fluctuations of the electronic spins and found that they obey the power law 1/T1 ~ T 5. Such a behaviour points to a 2nd order process involving linearly dispersing excitations, such as Bogoliubov quasiparticles, but its nature is not yet well understood. Outside the BEC phase, we report a study of the spin fluctuations in the quantum critical regime (H ~ Hc2), demonstrating a scaling law on 1/T1 similar to the one that has already been observed in another equivalent compound, BPCB spin-ladder, thus proving the universality of this regime [S. Mukhopadhyay et al., Phys. Rev. Lett. 109, 177206 (2012)]. We have also studied the effect of disorder induced by the Br-Cl substitution in the compound Ni(Cl1-xBrx)2-4SC(NH2)2 (doped DTN), for which measurements using macroscopic techniques have suggested the existence of a "Bose glass" phase [R. Yu et al., Nature 489, 379 (2012)]. This phase is characterized, for all studied doping concentrations x = 4%, 9%, 13%, by a peak in the NMR relaxation rate 1/T1 at the field value Hp ~ 13.5 T, evidencing an upsurge of the longitudinal <SzSz> spin fluctuations, and presenting strong inhomogeneity of the 1/T1 values – probably reflecting the glassy character of the system. The observed doping-independence of Hp demonstrates that the corresponding physics is dominated by local effects due to the dopants.