Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, 2009. / Submitted by Larissa Ferreira dos Angelos (ferreirangelos@gmail.com) on 2010-04-05T19:16:20Z No. of bitstreams: 1 2009_LucianoFarage_sem_artigos_1_e_2_noPW.pdf: 2942784 bytes, checksum: f634e919b657549bb56016ffc57281b3 (MD5) / Approved for entry into archive by Lucila Saraiva(lucilasaraiva1@gmail.com) on 2010-05-18T01:02:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_LucianoFarage_sem_artigos_1_e_2_noPW.pdf: 2942784 bytes, checksum: f634e919b657549bb56016ffc57281b3 (MD5) / Made available in DSpace on 2010-05-18T01:02:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_LucianoFarage_sem_artigos_1_e_2_noPW.pdf: 2942784 bytes, checksum: f634e919b657549bb56016ffc57281b3 (MD5) Previous issue date: 2009 / Introdução: A Síndrome de Rett é uma desordem do neurodesenvolvimento ligada ao cromossomo X com um acometimento precoce na infância, que afeta, primariamente meninas. O lobo frontal é particularmente afetado. A base genética da doença, em 80% das meninas acometidas, está cionada às mutações no gene da proteína methyl-CpG binding protein 2 (MeCP2). Casuística e Métodos: Dois grupos de meninas afetadas, que preenchem os critérios clínicos e são positivas para mutações, foram avaliadas com espectroscopia (MRS) e tensor de difusão (DTI). Os dados foram comparados com controles pareados por idade e sexo. O fenótipo foi avaliado pelo perímetro cefálico, história de crises convulsivas, irregularidades respiratórias, alterações de marcha e fala. O genótipo foi avaliado pelo tipo de mutação existente. Os exames de ressonância magnética (RM) foram realizados em aparelho de 1,5T e incluíram avaliação anatômica (sagital T1, axial T2 e axial FLAIR). Quarenta meninas (idade média de 6,1 anos) foram submetidas à MRS uni-voxel, na substância branca do lobo frontal esquerdo, com TE de 35 ms.Foram obtidas as relações de N-acetil-aspartato (NAA), Colina (Co), mio-inositol (mI), Glutamato e Glutamina (Glx) sobre Creatina (Cr) e suas respectivas concentrações. Trinta e duas meninas (idade média de 5,5 anos) foram avaliadas com DTI, obtidos com single-shot echo-planar com SENSE (fator de 2,5), espessura de 2,5 mm, 30 orientações e valor b de 700 s/mm2. As medidas de anisotropia fracionada (FA) foram obtidas com o delineamento manual de dezesseis regiões de interesse nos compartimentos supra e infratentorial. Assimetrias entre os lados foram avaliadas pela medida da FA e pelo índice de lateralidade. Resultados: Os resultados demonstraram que a NAA/Cr diminuiu e a mI/Cr aumentaram com a idade (p<0,03), enquanto essas razões permanecem estáveis no grupo controle. A razão de Glx/Cr foi 36% maior nas pacientes (p=0,043). A razão de NAA/Cr foi 12,6% menor na presença de crises convulsivas (p=0,017). Houve decréscimo da NAA/Cr com a gravidade clínica (p=0,031). A presença da mutação R168X tem pior grau de gravidade clínica (0,01 ? p ? 0,11) e uma razão NAA/Cr mais baixa (0,029 ? p <0,14), quando comparados com outras mutações. Houve redução da FA no joelho e esplênio do corpo caloso, cápsulas interna e externa, cíngulo anterior, radiação talâmica e substância branca frontal. A FA do fascículo longitudinal superior foi semelhante aos controles (p=0,542) e nas pacientes com fala preservada e reduzida (p<0,001) nas pacientes com mutismo. Não houve alteração nos valores de FA na presença de crises convulsivas ou de alterações motoras. Conclusão A redução da NAA/Cr e o aumento do mI/Cr com a idade sugere que haja uma lesão axonal progressiva e reação astrocitária. O aumento do Glx/Cr pode ser secundário ao aumento do ciclo de glutamato e glutamina nas sinapses. As alterações do NAA/Cr na presença de crises convulsivas e associadas à gravidade da doença e a redução da FA nos casos de comprometimento da fala sugerem que a MRS e DTI podem ser úteis na avaliação evolutiva do comprometimento cerebral da Síndrome de Rett. _______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Introduction Rett syndrome is a X-linked neurodevelopmental disorder that affects almost exclusively girls from early childhood. Frontal lobe is particularly affected. Mutations in the methyl-CpG binding protein 2 (MeCP2) gene are identified in more than 80% of affected girls. Patients and Methods Two groups of patients who fulfill clinical criteria and were positive for MeCP2 mutations underwent for spectroscopy (MRS) and diffusion tensor imaging (DTI) evaluation. Data were compared with age and sex matched controls. Clinical assessments included neurological status, head circumference, and history of seizures, respiratory irregularities, gait, and speech. Genotype assessment was performed by mutation analysis. Magnetic resonance imaging was performed at 1.5T unit and includes anatomical images. Forty girls (mean age 6.1 years) underwent single voxel MRS in the left frontal lobe white matter, TE 35 ms. Individual metabolite ratios were obtained from N-acetylaspartate (NAA), coline (Co), myoinositol (mI), glutamate e glutamine (Glx) over creatine (Cr) and their concentrations. Thirty-two girls (mean 5.5 years) underwent DTI evaluation, data were acquired using single-shot echo-planar with SENSE (reduction factor of 2.5), thickness of 2.5 mm, 30 encoding directions and b value of 700 s/mm2. Fractional anisotropy (FA) was obtained by manually delineated regions of interest of major white matter tracts. Asymmetry between the hemispheres was evaluated by comparison of left and right FA values and laterality index. Results NAA/Cr ratios decreased and mI/Cr ratios increased with age in RTT patients (both p<0.03), whereas these ratios were stable in control. The mean glutamate and glutamine/Cr ratio was 36% greater in RTT patients than in control (p=0.043). The mean NAA/Cr ratio was 12.6% lower in RTT patients with seizures compared with those without seizures (p=0.017). NAA/Cr ratios decreased with increasing clinical severity score (p=0.031). Patients with the R168X mutation tended to have the greatest severity score (0.01 X ! p ! 0.11) and the lowest NAA/Cr ratio (0.029 ! p <0.14). Significant reductions in FA were noted in the genu and splenium of corpus callosum and external capsule with regional reductions in the anterior cingulated, internal capsule, posterior thalamic radiation, and frontal white matter. Differences of FA in superior longitudinal fasciculus (SLF), which has strong correlation with speech, were noted in RTT with preserved speech (phrases and sentences) where FA in SLF was equal to controls (p=0.542) while FA was reduced (p<0.001) in those who were non-verbal or with single words. No correlation with FA values for tracts associated with seizures, gross or fine motor skills were identified. Conclusion Decreasing NAA/Cr and increasing mI/Cr with age are suggestive of progressive axonal damage and astroglyosis, respectively, whereas increased Glx/Cr ratio may be secondary to increasing glutamate/ glutamine cycling at the synaptic level. The relations between NAA/Cr, presence or absence of seizures, and disease severity, and also reduction of FA at superior longitudinal fasciculus at impaired speech patients suggest that MRS and DTI may provides a noninvasive measure of cerebral involvement in Rett syndrome.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2016. / A Deficiência Intelectual (DI), é um grande problema de saúde pública, visto que sua prevalência é de aproximadamente 2%-3%. Sua maior prevalência em homens se deve ao grande número de formas de DI Ligada ao cromossomo X (DILX). Essa podem ser, classificadas como sindrômicas (S-DILX) ou não-sindrômicas (NS-DILX). Uma das causas mais comuns de DILX em meninos é a duplicação do gene MECP2. Estudos anteriores relatam frequências de 1 a 15% de portadores de CNVs incluindo o gene MECP2 em coortes de meninos com DI. Este trabalho buscou rastrear a presença de microduplicações do gene MECP2 em uma população de 265 pacientes do sexo masculino, sendo 138 analisados pela técnica de qPCR e 127 pacientes provenientes do banco de dados de análise cromossômica por microarray do laboratório de Genética da UnB. Não foram identificados CNVs do gene MECP2 nos 265 pacientes estudados. A frequência de CNVs de MECP2 nesse estudo foi menor que a reportada anteriormente na literatura e sua baixa prevalência não justifica a triagem individual de alterações de número de cópias de MECP2 em meninos com DI. / The Intellectual Disability (ID) is a big problem of public health, since its prevalence is approximately 1%. Its higher prevalence in men is due to the large number of forms of ID linked to the X chromosome (DILX). It can be classified as syndromic (S-DILX) or non-syndromic (NS-DILX). One of the most common causes of DILX in boys is the duplication of the MECP2 gene. Earlier studies reported frequencies from 1 to 15% of CNVs carriers including MECP2 in cohort of boys with ID. This study aimed to trace the presence of microduplications of the MECP2 gene in a population of 265 male patients, 138 analysed by qPCR technique and 127 patients from the chromosomal analysis database by microarray from the Genetics Laboratory at UnB. We have not identified none of the MECP2 gene in 265 patients studied. The frequency of CNVs from MECP2 in this study was lower than reported previously in the literature and its low prevalence does not justify the individual triage of the alteration of MECP2 number of copies in boys with ID.