L’autisme est une maladie complexe, résultant de nombreux facteurs génétiques et environnementaux. Elle se manifeste par des troubles du développement : altération des interactions sociales, de la communication et ayant des comportements et répétitifs et stéréotypés. L’objectif de cette thèse est l’identification des facteurs génétiques de l’autisme avec pour but final un test génétique de diagnostic précoce. L’analyse de liaison, par cartographie directe d’IBD, dans une population de 116 familles AGRE composées de deux enfants atteints ayant un retard de langage > 36 mois, ont permis d’identifier 12 régions d’intérêts. Les études d’association et réplication (167 trios) de ces régions ont permis d’observer des associations significatives de l’autisme avec des variants génétiques des gènes : PRKCB1, PITX, NF1, MARK1, ATP2B2 et SLC6A7. L’étude des biais sur l’estimation des risques relatifs (RR) d’un SNP, associés à une maladie et en LD avec le variant causal, a montré une sous-estimation des RRs pour des risques élevés et une surestimation pour des modèles récessifs ayant des risques faibles. Le LD entre le SNP et le locus maladies induits les plus forts biais. Une méthode basée sur la probabilité rétrospective est proposé dans l’estimation des RR utilisant les haplotypes et pour de multiple locus. Cette méthode c’est montré robuste au haplotypes non-phasés et au non respect de l’équilibre d’Hardy-Weinberg dans des populations familiales. L’étude clinique du premier test de diagnostique de l’autisme a montré des valeurs AUC égales à 0.563 dans 105 cas et 91 témoins et de 0.560 dans 298 trios, ce qui ne permet pas l’utilisation d’un tel test. / Autism is a complex disease involving many genetic and environmental factors. It appears by a developmental disorder characterized by impairments in social interaction and communication associated with repetitive patterns of interest or behavior. The aim of my thesis is to study the genetics factors of autism to be able to create an early genetics diagnostic test.Linkage analysis, by direct IBD mapping, in a sample of 116 AGRE families with two affected child to involve a delay onset of speech > 36 months of age, detected 12 regions with evidence of linkage. Association and replication studies (167 trios) of these regions showed significant association between SNPs and autism located in genes: PRKCB1, PITX, NF1, MARK1, ATP2B2 and SLC6A7. The investigation of bias in estimates relative risk (RR) for SNP, associate to a disease and in LD with the causal variant, showed an overestimation of RR for larges risks and an underestimation for recessive model with small risks. The LD value between SNP and disease locus inferred the largest bias. A method based on retrospectives probabilities was proposed for estimate RR of haplotype for multi-loci. This method showed itself robust for non-phased haplotype and when Hardy-Weinberg equilibrium was not respected in family samples. Clinical studies of first early diagnostic test for autism show AUC values equal to 0.563 in 105 cases and 91 controls and 0.560 in 298 trios, it’s not possible the use of such test.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La dengue est actuellement un problème de santé publique majeur en Colombie avec un fardeau sanitaire et économique important. Les facteurs environnementaux sont connus pour influencer le risque de dengue ; cependant, la forme, l'ampleur et le moment de ces relations ne sont pas clairement établis. L'ampleur et le moment des épidémies de dengue varient selon le lieu. Cette thèse a examiné les composantes temporelles des séries chronologiques hebdomadaires de cas de dengue dans les municipalités de Villavicencio, Castilla la Nueva et Puerto Lopez en Colombie de 2014 à 2019. Il a procédé à l'estimation de la forme et de l'ampleur des associations entre les cas hebdomadaires de dengue et cinq facteurs météorologiques, mesurés chaque semaine, pour chacune des municipalités à l'aide du cadre des modèles non linéaires à décalage distribué avec une distribution binomiale négative. Il a finalement comparé les associations dans les trois municipalités (urbaines, périurbaines et rurales) pour observer si les associations trouvées étaient cohérentes entre les municipalités. Les résultats ont montré que Castilla la Nueva (périurbain) avait la fréquence d'épidémies la plus élevée, avec quatre pics distincts, tandis que Puerto Lopez (rural) en avait le moins. L'ampleur du nombre d'infections était la plus élevée à Villavicencio (urbain), probablement parce qu'elle était la plus peuplée des trois. Les trois municipalités avaient toutes deux une tendance qui dépendait des pics et des creux des flambées de dengue et toutes avaient une composante saisonnière distincte. L'association avec la température, les précipitations, l'humidité relative, la vitesse du vent et la pression de surface à travers les décalages n'était pas linéaire. La non-linéarité a été présentée par un comportement en forme de dôme simple à multiple, dépendant de la municipalité. L'ampleur du risque relatif associé à chaque facteur environnemental dépendait également de la municipalité. Cette thèse propose la création d'un tableau de bord de prévisions utilisant des modèles non linéaires à décalage distribué pour chaque commune comme outil d’aide aux politiques et programmes de lutte contre la dengue. / Dengue is presently a major public health issue in Colombia with significant health and economic burden. Environmental factors are known to influence dengue risk; however the shape, strength and timing of these relationships are not clearly established. The scale and timing of dengue outbreaks vary according to location. This thesis examined the temporal components of weekly dengue cases time series in Villavicencio, Castilla la Nueva and Puerto Lopez municipalities of Colombia from 2014 to 2019. It proceeded to estimate the shape and magnitude of the associations between weekly dengue cases and five meteorological factors, measured weekly, for each of the municipalities using the Distributed lag non-linear models framework with negative binomial distribution. It finally compared the associations across the three municipalities (urban, peri urban, and rural) to observe whether the associations found were consistent across municipalities. The results showed that Castilla la Nueva (peri-urban) had the highest frequency of epidemics, with four distinct peaks, while Puerto Lopez (rural) had the fewest. The magnitude of the number of infections was greatest in Villavicencio (urban), likely as a result of it being the most populated among the three. All three municipalities both had a trend which was dependent on the peaks and troughs of dengue outbreaks and all had a distinct seasonal component. The association with temperature, precipitation, relative humidity, wind speed and surface pressure across lags were non-linear. The non-linearity was exhibited by single to multiple dome-shaped behaviour dependent on the municipality. The magnitude of the relative risk associated with each environmental factor was also dependent on the municipality. This thesis suggest the creation of a dashboard of forecasts of distributed lag non-linear models for each municipality as a policy and program aid, in the fight against dengue.

Dans les études épidémiologiques, les erreurs de mesure de l’exposition étudiée peuvent biaiser l’estimation des risques liés à cette exposition. Un grand nombre de méthodes de correction de l’effet de ces erreurs a été développé mais en pratique elles ont été rarement appliquées, probablement à cause du fait que leur capacité de correction et leur mise en œuvre sont peu maîtrisées. Une autre raison non moins importante est que, en l’absence de données répétées ou de données de validation, ces méthodes de correction exigent la connaissance détaillée des caractéristiques (taille, nature, structure et distribution) des erreurs de mesure. L’objectif principal de cette thèse est d’étudier l’impact de la prise en compte des erreurs de mesure dans les analyses du risque de décès par cancer du poumon associé à l’exposition au radon à partir de la cohorte française des mineurs d’uranium (qui ne dispose ni de données répétées, ni de données de validation). Les objectifs spécifiques étaient (1) de caractériser les erreurs de mesure associées aux expositions radiologiques (radon et ses descendants, poussières d’uranium et rayonnements gamma), (2) d’étudier l’impact des erreurs de mesure de l’exposition au radon et à ses descendants sur l’estimation de l’excès de risque relatif (ERR) de décès par cancer du poumon et (3) d’étudier et comparer la performance des méthodes de correction de l’effet de ces erreurs. La cohorte française des mineurs d’uranium comprend plus de 5000 individus exposés de manière chronique au radon et à ses descendants qui ont été suivis en moyenne pendant 30 ans. Les erreurs de mesure ont été caractérisées en prenant en compte l’évolution des méthodes d’extraction et de la surveillance radiologique des mineurs au fil du temps. Une étude de simulation basée sur la cohorte française des mineurs d’uranium a été mise en place pour étudier l’impact de ces erreurs sur l’ERR ainsi que pour comparer la performance des méthodes de correction. Les résultats montrent que les erreurs de mesure de l’exposition au radon et à ses descendants ont diminué au fil des années. Pour les premières années, avant 1970, elles dépassaient 45 % et après 1980 elles étaient de l’ordre de 10 %. La nature de ces erreurs a aussi changé au cours du temps ; les erreurs essentiellement de nature Berkson ont fait place à des erreurs de nature classique après la mise en place des dosimètres individuels à partir de 1983. Les résultats de l’étude de simulation ont montré que les erreurs de mesure conduisent à une atténuation de l’ERR vers la valeur nulle, avec un biais important de l’ordre de 60 %. Les trois méthodes de correction d’erreurs considérées ont permis une réduction notable mais partielle du biais d’atténuation. Un avantage semble exister pour la méthode de simulation extrapolation (SIMEX) dans notre contexte, cependant, les performances des trois méthodes de correction sont fortement tributaires de la détermination précise des caractéristiques des erreurs de mesure.Ce travail illustre l’importance de l’effet des erreurs de mesure sur les estimations de la relation entre l’exposition au radon et le risque de décès par cancer du poumon. L’obtention d’estimation de risque pour laquelle l’effet des erreurs de mesure est corrigé devrait s’avérer d’un intérêt majeur en support des politiques de protection contre le radon en radioprotection et en santé publique. / In epidemiological studies, measurement errors in exposure can substantially bias the estimation of the risk associated to exposure. A broad variety of methods for measurement error correction has been developed, but they have been rarely applied in practice, probably because their ability to correct measurement error effects and their implementation are poorly understood. Another important reason is that many of the proposed correction methods require to know measurement errors characteristics (size, nature, structure and distribution).The aim of this thesis is to take into account measurement error in the analysis of risk of lung cancer death associated to radon exposure based on the French cohort of uranium miners. The mains stages were (1) to assess the characteristics (size, nature, structure and distribution) of measurement error in the French uranium miners cohort, (2) to investigate the impact of measurement error in radon exposure on the estimated excess relative risk (ERR) of lung cancer death associated to radon exposure, and (3) to compare the performance of methods for correction of these measurement error effects.The French cohort of uranium miners includes more than 5000 miners chronically exposed to radon with a follow-up duration of 30 years. Measurement errors have been characterized taking into account the evolution of uranium extraction methods and of radiation protection measures over time. A simulation study based on the French cohort of uranium miners has been carried out to investigate the effects of these measurement errors on the estimated ERR and to assess the performance of different methods for correcting these effects.Measurement error associated to radon exposure decreased over time, from more than 45% in the early 70’s to about 10% in the late 80’s. Its nature also changed over time from mostly Berkson to classical type from 1983. Simulation results showed that measurement error leads to an attenuation of the ERR towards the null, with substantial bias on ERR estimates in the order of 60%. All three error-correction methods allowed a noticeable but partial reduction of the attenuation bias. An advantage was observed for the simulation-extrapolation method (SIMEX) in our context, but the performance of the three correction methods highly depended on the accurate determination of the characteristics of measurement error.This work illustrates the importance of measurement error correction in order to obtain reliable estimates of the exposure-risk relationship between radon and lung cancer. Corrected risk estimates should prove of great interest in the elaboration of protection policies against radon in radioprotection and in public health.

Dans les études épidémiologiques, les erreurs de mesure de l'exposition étudiée peuvent biaiser l'estimation des risques liés à cette exposition. Un grand nombre de méthodes de correction de l'effet de ces erreurs a été développé mais en pratique elles ont été rarement appliquées, probablement à cause du fait que leur capacité de correction et leur mise en œuvre sont peu maîtrisées. Une autre raison non moins importante est que, en l'absence de données répétées ou de données de validation, ces méthodes de correction exigent la connaissance détaillée des caractéristiques (taille, nature, structure et distribution) des erreurs de mesure. L'objectif principal de cette thèse est d'étudier l'impact de la prise en compte des erreurs de mesure dans les analyses du risque de décès par cancer du poumon associé à l'exposition au radon à partir de la cohorte française des mineurs d'uranium (qui ne dispose ni de données répétées, ni de données de validation). Les objectifs spécifiques étaient (1) de caractériser les erreurs de mesure associées aux expositions radiologiques (radon et ses descendants, poussières d'uranium et rayonnements gamma), (2) d'étudier l'impact des erreurs de mesure de l'exposition au radon et à ses descendants sur l'estimation de l'excès de risque relatif (ERR) de décès par cancer du poumon et (3) d'étudier et comparer la performance des méthodes de correction de l'effet de ces erreurs. La cohorte française des mineurs d'uranium comprend plus de 5000 individus exposés de manière chronique au radon et à ses descendants qui ont été suivis en moyenne pendant 30 ans. Les erreurs de mesure ont été caractérisées en prenant en compte l'évolution des méthodes d'extraction et de la surveillance radiologique des mineurs au fil du temps. Une étude de simulation basée sur la cohorte française des mineurs d'uranium a été mise en place pour étudier l'impact de ces erreurs sur l'ERR ainsi que pour comparer la performance des méthodes de correction. Les résultats montrent que les erreurs de mesure de l'exposition au radon et à ses descendants ont diminué au fil des années. Pour les premières années, avant 1970, elles dépassaient 45 % et après 1980 elles étaient de l'ordre de 10 %. La nature de ces erreurs a aussi changé au cours du temps ; les erreurs essentiellement de nature Berkson ont fait place à des erreurs de nature classique après la mise en place des dosimètres individuels à partir de 1983. Les résultats de l'étude de simulation ont montré que les erreurs de mesure conduisent à une atténuation de l'ERR vers la valeur nulle, avec un biais important de l'ordre de 60 %. Les trois méthodes de correction d'erreurs considérées ont permis une réduction notable mais partielle du biais d'atténuation. Un avantage semble exister pour la méthode de simulation extrapolation (SIMEX) dans notre contexte, cependant, les performances des trois méthodes de correction sont fortement tributaires de la détermination précise des caractéristiques des erreurs de mesure.Ce travail illustre l'importance de l'effet des erreurs de mesure sur les estimations de la relation entre l'exposition au radon et le risque de décès par cancer du poumon. L'obtention d'estimation de risque pour laquelle l'effet des erreurs de mesure est corrigé devrait s'avérer d'un intérêt majeur en support des politiques de protection contre le radon en radioprotection et en santé publique.