Orientador: Eneida de Paula / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-08T18:14:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carvalho_FernandaDelGrossiFerraz_M.pdf: 4463129 bytes, checksum: 5243815c313888a7843ea067a3c07d98 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Anestésicos locais de longa duração são mundialmente empregados, especialmente em procedimentos cirúrgicos. A Ropivacaina (RVC) é um novo anestésico, considerado de longa duração e que apresenta maior segurança em relação a efeitos adversos como toxicidade ao sistema cardiovascular. A veiculação de anestésicos locais em ciclodextrinas tem sido avaliada como uma maneira de prolongar o tempo de duração da anestesia e diminuir a toxicidade sistêmica destes fármacos. Ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos capazes de formar complexos de inclusão com moléculas ¿convidadas¿, em geral aumentando a solubilidade aquosa destas. Este trabalho descreve o preparo, a caracterização físico-química e a avaliação do efeito biológico de um complexo de inclusão entre a RVC e a hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-b-CD). O complexo foi preparado misturando-se quantidades apropriadas de HP-b-CD e RVC, na proporção molar de 1:1, sob agitação em meio aquoso; após secagem em spraydryer o complexo sólido foi ressuspendido em tampão Hepes 20 mM e NaCl 150 mM, pH 7,4. A estequiometria do complexo (1:1) foi determinada através do Método de Variação Contínua. A formação do complexo de inclusão foi confirmada pelas técnicas de Calorimetria Diferencial de Varredura, Raios-X e RMN. O efeito anestésico do complexo RVC:HP-b-CD (0,125%, 0,25 e 0,5%) foi avaliado em relação à RVC livre (comercial), em iguais concentrações através do teste de bloqueio do nervo infraorbital, em ratos. Os resultados mostraram aumento no efeito anestésico total (54,5%, 53,3% e 20,0%, respectivamente) e no tempo para recuperação (42,9%, 44,4% e 18,8%, respectivamente) pelo complexo em relação à RVC comercial. A cardiotoxicidade foi avaliada através de medidas de eletrocardiograma, em ratos. Os resultados mostraram que o complexo RVC:HP-b-CD não aumentou o efeito tóxico da RVC livre, apesar de a complexação ter aumentado a quantidade de RVC solúvel em água e o efeito anestésico. Em conclusão: em animais, o complexo da RVC em HP-b-CD mostrou-se uma formulação anestésica de longa duração promissora, possibilitando o uso de doses sub-clínicas e com efeitos similares aos da RVC 0,5% ou ainda como alternativa ao uso da bupivacaína, o anestésico de escolha em bloqueios de longa duração, mas também o mais cardiotóxico. Estes resultados foram obtidos em escala prévia à escala piloto, mostrando que a produção do complexo RVC:HP-b-CD foi adequadamente escalonada para as etapas subseqüentes de desenvolvimento farmacêutico / Abstract: Long-acting local anesthetics (LA) are worldwide used, mainly for surgical procedures. Ropivacaine (RVC) is a new, long-acting LA, with increased cardiovascular safety, in comparison to other anesthetics. The delivery of LA in carriers such as cyclodextrins has been investigated in order to increase the nonciceptive action and to reduce the systemic toxicity of these compounds. Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides with a somewhat lipophilic central cavity that is able to form inclusion complexes with guest molecules, increasing their water solubility. Here we report the preparation, physicochemical characterization and evaluation of the biological activity of an inclusion complex, formed between RVC and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-b-CD). The complex was obtained by mixing appropriate amounts of HP-b-CD and RVC (1:1, molar ratio) in water; the solution was spray-dried and the solid complexes were suspended in 20mM HEPES buffer with 150mM NaCl, pH 7.4. The 1:1 stoichiometry of the complex was determined through the Continuous Variation Method. Differential Scanning Calorimetry, X-Rays and the NMR analysis confirmed the formation of the inclusion complex. The anesthetic effect of the RVC:HP-b-CD complex (0,125%, 0,25 e 0,5%) was compared to that elicited by plain RVC solutions of equivalent concentrations, using the infraorbital nerve-blockade test in rats. The results show that the RVC:HP-b-CD complex improved both the total anesthetic effect (54.5%, 53.3% and 20.0%, respectively) and the time for recovery (42.9%, 44.4% and 18.8%, respectively), in comparison to RVC solutions. The cardiotoxicity was evaluated by electrocardiography, in rats. The results show no enhancement of the heart toxic effect of RVC under complexation, in spite of the increased amount of available (water soluble) RVC and improved anesthetic effect. In conclusion: we found in rats that the RVC:HP b-CD complex is a promising long-acting anesthetic formulation, allowing the use of sub-clinic doses that reach the same anesthetic effects of 0.5% RVC or even ¿ at the therapeutic doses of 0.5% - to replace Bupivacaine, the drug-of-choice in long term anesthesia, but also the more toxic. Finally, these results were obtained in a scale previous the pilot scale and show the feasibility of the scale up procedure adopted, looking forward the technologic development of a pharmaceutical product / Mestrado / Bioquimica / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Orientador: Artur Udelsmann / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T06:58:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bonfim_MatheusRodrigues_D.pdf: 1120826 bytes, checksum: eaeb23285e6e03692af7bbc927746618 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: os anestésicos locais são drogas que bloqueiam de maneira reversível a condução de impulsos ao longo das fibras nervosas. São amplamente utilizados em anestesias locorregionais e no tratamento da dor, entretanto seu uso não é isento de riscos. A cardiotoxicidade é a mais preocupante das complicações nos casos de injeção intravascular acidental de grandes doses e até pouco tempo sem tratamento específico. A bupivacaína é o anestésico local mais utilizado, mas depois de editorial na revista Anesthesiology em 1979 sobre seus graves efeitos cardiovasculares em caso de intoxicação, esforços foram empreendidos para encontrar agentes menos tóxicos. Surgiu então a ropivacaína, que embora reconhecidamente menos tóxica, ainda não é totalmente isenta de riscos e logo tornou-se necessário encontrar um tratamento específico para os casos de intoxicações por anestésicos locais. Em 1998 foi demonstrado que as emulsões lipídicas eram eficientes para combater a cardiotoxicidade dos anestésicos locais e desde então esses agentes vêm sendo utilizados com sucesso. Alguns autores encontraram um melhor resultado com emulsões lipídicas contendo na sua formulação triglicérides de cadeia longa comparativamente às com triglicérides de cadeia média, enquanto outros não. Objetivo: comparar as alterações hemodinâmicas da intoxicação com ropivacaína em suínos e os resultados do tratamento com emulsões lipídicas com triglicérides de cadeia longa e com aquelas contendo 1:1 de triglicérides de cadeia longa e de cadeia média, comparando os resultados com os obtidos com uma solução neutra. Método: suínos da raça Large-White foram anestesiados com tiopental, realizada intubação traqueal e mantidos em ventilação mecânica sob isoflurano. As variáveis hemodinâmicas foram registradas por meio de pressão invasiva e cateterização da artéria pulmonar (cateter de Swan-Ganz). Após período de 30 minutos de repouso, 7 mg/kg de ropivacaína foram injetados por via endovenosa e novas medidas hemodinâmicas foram realizadas decorrido 1 minuto. Os animais foram então aleatoriamente distribuídos em três grupos e receberam 4 ml/kg de solução salina, ou 4 ml/kg da emulsão lipídica a 20% com triglicérides de cadeia longa, ou 4 ml/kg da emulsão lipídica a 20% com triglicérides de cadeia longa e cadeia média. As alterações hemodinâmicas foram reavaliadas aos 5, 10, 15, 20 e 30 minutos.Resultados: a intoxicação pela ropivacaína causou diminuição da pressão arterial e do índice cardíaco principalmente, sem importantes alterações das resistências vasculares. A terapia com as duas emulsões lipídicas foi capaz de restaurar a pressão arterial através, principalmente, do aumento das resistências vasculares uma vez que o índice cardíaco não apresentou melhora expressiva neste estudo. A emulsão lipídica com triglicérides de cadeia média causou aumento superior das resistências vasculares, sobretudo pulmonares. Os resultados hemodinâmicos com o uso das duas emulsões na intoxicação pela ropivacaína foram melhores que no grupo controle. Conclusão: nos grupos que receberam emulsões lipídicas os resultados hemodinâmicos foram melhores que no grupo controle, porém não foram observadas diferenças da pressão arterial sistêmica e do índice cardíaco entre os animais que receberam a solução com triglicérides de cadeia longa e a mistura de triglicérides de cadeia média e longa / Abstract: Introduction: local anesthetics are drugs that reversibly block the conduction of impulses along nerve fibers. These agents are widely used in local and regional anesthesia and pain management, despite their potential inherent risks. Cardiovascular toxicity is the most worrisome complication in case of inadvertent intravascular injection of high doses of local anesthetics. Until recently, there was no specific treatment for this type of complication. Bupivacaine is the most commonly used local anesthetic. However, since the publication of severe cardiovascular effects of bupivacaine toxicity in the editorial column of the Anesthesiology journal (1979), efforts have been made to find less toxic agents. This led to the discovery of ropivacaine. Although ropivacaine is known to be less toxic, its use is still not devoid of potential risks. Soon it became imperative to find a specific treatment for cases of local anesthetic toxicity. In 1998, it was demonstrated that lipid emulsions were effective in combating cardiovascular toxicity induced by local anesthetics. Since then these agents have been successfully used. Some authors have found better results using lipid emulsions containing long-chain triglycerides in its formulation compared to medium-chain triglycerides, in contrast to other authors. Objective: to compare hemodynamic alterations of ropivacaine toxicity in pigs and treatment outcome using lipid emulsions with long-chain triglycerides compared to those containing 1:1 long-chain and medium-chain triglycerides, in relation to the results obtained by using a neutral solution. Methods: Large-White pigs anesthetized with thiopental, underwent endotracheal intubation and mechanical ventilation. Isoflurane was used for anesthesia maintenance. Hemodynamic variables were recorded by invasive monitoring with arterial line and pulmonary artery catheterization (Swan-Ganz catheter). After a 30-minute resting period, 7 mg/kg of ropivacaine were intravenously injected and new hemodynamic measurements were performed within 1 minute. The animals were then randomly distributed into three groups, receiving 4 ml/kg of a saline solution, or 4 ml/kg of a 20% long-chain triglyceride lipid emulsion, or 4 ml/kg of a 20% lipid emulsion containing mixtures of long-chain triglycerides and medium-chain triglycerides. Hemodynamic alterations were reassessed at 5, 10, 15, 20 and 30 minutes. Results: ropivacaine toxicity caused a decrease mainly in arterial blood pressure and cardiac index, without important alterations in vascular resistance. Therapy with both lipid emulsions was capable of restoring arterial blood pressure, especially by increasing vascular resistance, since cardiac index did not improve significantly in this study. Lipid emulsions with medium-chain triglycerides caused a higher increase in vascular resistance, especially in pulmonary artery resistance. Better hemodynamic results were observed when both emulsions were used for ropivacaine toxicity than in the control group. Conclusion: in the groups receiving lipid emulsions, the hemodynamic results were better than in the control group. However, there were no differences in arterial blood pressure and cardiac index between animals given solutions containing long-chain triglycerides and solutions containing mixtures of long-chain triglycerides and medium-chain triglycerides / Doutorado / Fisiopatologia Cirúrgica / Doutor em Ciências Médicas

Orientador: Jose Ranali / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-04T11:51:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Palma_FabianoRodrigues_D.pdf: 466426 bytes, checksum: abc9540e10df2749efca61cad2ebc0ff (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Vários estudos têm demonstrado as vantagens do uso de anestésicos locais de longa duração em cirurgias bucais. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia anestésica (latência e duração da anestesia pulpar e em tecidos moles) proporcionada pela injeção de 3,6 ml de bupivacaína e ropivacaína na concentração de 0,5% e associadas à epinefrina 1:200.000, no bloqueio do nervo alveolar inferior, para cirurgias de terceiros molares inferiores inclusos, em 30 voluntários sadios. Também foi avaliada a sensibilidade dolorosa ao procedimento anestésico. O estudo foi cruzado e duplo cego, com a seqüência e lado de aplicação das soluções aleatorizados. As avaliações do tempo de latência e duração da anestesia foram feitas através da aplicação de estímulo elétrico ("pulp tester") nos caninos, segundos pré-molares e segundos molares inferiores. A ausência de resposta ao estímulo elétrico máximo do aparelho foi considerada como critério de anestesia pulpar. A Escala Analógica Visual (EAV) foi utilizada para avaliar a sensibilidade dolorosa. Os resultados foram submetidos à análise estatística através do Teste t (p<0,05). Não foram observadas diferenças entre as soluções, com exceção do tempo de latência em tecidos moles, que foi menor com o uso de ropivacaína (p = 0,016). Nas condições deste estudo a bupivacaína e a ropivacaína apresentaram eficácia anestésica semelhante. Assim, a ropivacaína mostra-se um anestésico útil para o bloqueio de longa duração do nervo alveolar inferior e poderia substituir a bupivacaína em cirurgias orais, em função de sua menor toxicidade, demonstrada na literatura / Abstract: The advantages of using long-acting local anesthetics in oral surgery have been demonstrated in a limited number of clinical studies. The purpose of this double-blind and cross-over study, was to evaluate and compare the efficacy of 2 local anesthetics - bupivacaine and ropivacaine - in the concentration of 0.5% containing 1:200,000 epinephrine for inferior alveolar nerve block. Thirty healthy individuals participated in the study on a voluntary basis. All subjects received bupivacaine and ropivacaine injections (3,6 ml), one anesthetic for each side of the mandible, for surgical removal of impacted mandibular third molar teeth, on separate occasions. The onset time and duration of pulpal anesthesia were assessed by electric pulp tester in the inferior canines, second pre-molars and second molars; no response from the subject to the maximum output (80 reading) of the pulp testes was used as the criterion for pulpal anesthesia; the onset time and duration of lip anesthesia were also assessed. Injection discomfort was assessed by Visual Analogue Scale. The results were evaluated by using Student-t test (p<0.05). No differences were found between the solutions, except for a lower onset of lip anesthesia (p=0,016) with the use of ropivacaine. Under the conditions of this study bupivacaine and ropivacaine showed similar anesthetic efficacy. This leads to the conclusion that ropivacaine can be useful as a long acting anesthetic for inferior alveolar nerve block and could replace bupivacaine in oral surgery due to the decreased toxicity related in the literature / Doutorado / Farmacologia, Anestesiologia e Terapeutica / Doutor em Odontologia