A síndrome de Noonan (SN) é uma doença de herança autossômica, relativamente frequente na população e que apresenta heterogeneidade genética. Caracteriza-se por dismorfismos faciais, baixa estatura, pescoço curto/alado, alterações cardíacas, deformidades esternais e criptorquia. A SN apresenta sobreposição dos achados clínicos com outras síndromes mais raras, denominadas síndromes Noonan-like (SNL): síndrome cardio-facio-cutânea (CFC), síndrome de Costello (SC), neurofibromatose-síndrome de Noonan (NFSN), síndrome de Noonan com manchas lentiginosas/síndrome de LEOPARD (SL), síndrome de Noonan-like com perda de cabelos anágenos (SNL-PCA) e síndrome de Noonan-like com leucemia mielomonocítica juvenil (SNL-LMMJ). As SN e SNL decorrem de mutações em genes pertencentes à via de sinalização RAS/MAPK alguns dos quais são protooncogenes, o que tem despertado o interesse na caracterização do risco de desenvolvimento de neoplasias nessas síndromes. Os objetivos deste estudo visam o sequencimento conjunto dos genes PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, SHOC2, BRAF e HRAS em pacientes com diagnóstico clínico das SN e SNL a fim de: determinar a frequência de mutação; estabelecer uma correlação genótipo-fenótipo; estabelecer um fluxograma para o estudo molecular a partir dos hotspots; e avaliar se a variabilidade fenotípica apresentada nos pacientes com SN pode ser explicada pela presença de mutações em mais de um gene da via RAS/MAPK. Foram avaliados 194 probandos - 152 com SN e 42 com SNL (19 CFC, 15 NFNS, 4 CS e 4 LS). Mutações foram identificadas em 99 pacientes 80 com SN (53%); 19 com SNL. Apenas um paciente com SN apresentou mutação em dois genes da via RAS/MAPK (PTPN11 e SOS1). O estudo molecular na SN mostrou, assim como na literatura, um maior envolvimento do gene PTPN11 (34%), seguido dos genes SOS1 (12%) e RAF1 (7%). A comparação dos achados clínicos, levando em consideração as alterações gênicas, também confirma as correlações já descritas na literatura; entre elas observamos que pacientes com SN e mutação no gene: PTPN11, apresentaram maior frequência de estenose pulmonar valvar (EPV) e baixa estatura; SOS1, apresentaram maior frequência de EPV; RAF1, apresentaram maior frequência de miocardiopatia hipertrófica, e menor frequência de EPV e déficit intelectual; SHOC2, apresentaram anormalidades de cabelo. Na nossa casuística também foram observados alguns achados raros: craniosinostose, tumor expansivo em fossa posterior e a primeira descrição de um tumor sólido (schwanomatose) em um paciente com mutação no gene KRAS. A partir deste estudo foi possível estabelecer um fluxograma para investigação molecular devido à correlação genótipo-fenótipo, que embora não seja totalmente precisa, explica parte da grande variabilidade clínica observada em especial quanto ao tipo de cardiopatia. A presença de mutações em diferentes genes da via RAS/MAPK não é frequente, além de não agravar o fenótipo e não explicar a variabilidade fenotípica observada. Embora um grande avanço no conhecimento sobre SN e SNL tenha sido alcançado, vários aspectos precisam ser melhor elucidados, como: caracterização precisa da propensão ao desenvolvimento de neoplasias, estudos que permitam avaliar as consequências biológicas das mutações, identificação de outros genes responsáveis, assim como outros fatores genéticos e/ou ambientais que possam explicar a variabilidade clínica inter e intrafamilial / Noonan syndrome (NS) is a relatively common, autosomal dominant disease that presents a marked genetic heterogeneity. It is characterized by facial dysmorphisms, short stature, webbed/short neck, cardiac abnormalities, esternal anomalies and cryptorchidism. NS shows clinical overlap of some of its findings with other rarer syndromes, known as Noonan-like syndromes (NLS): cardio-facio-cutaneous syndrome (CFC), Costello syndrome (CS), neurofibromatosis-Noonan syndrome (NFNS), Noonan syndrome with lentiginous stains/LEOPARD syndrome (LS), Noonan-like syndrome with loose anagen hair (NLS-LAH) and Noonan-like syndrome with juvenile myelomonocytic leukemia (NLS-JMML). NS and NLS are related to mutations in genes belonging of RAS-MAPK signaling pathway. Some of these genes are classified as proto-oncogenes. This fact also arouses the interest in the characterization of the risk for cancer development in this group of patients. The objectives of this study are to sequence the genes associated with NS and NLS (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, SHOC2, HRAS and BRAF) in patients that fulfilled clinical diagnostic criteria for NS or NLS to: determine the frequency of the mutations; establish a genotype-phenotype correlation; estabilish a flowchart for molecular study from the hotspots; and evaluate when the phenotypic variability presented in NS patients can be explained by the presence of mutations in more than one gene of the RAS/MAPK pathway. This study evaluated 194 probands 152 with NS e 42 with NLS (19 CFC, 15 NFSN, 4 SC e 4 SL). Mutations were identified in 99 patients 80 with NS (53%), 19 with NLS. Only one patient presented mutation in two different genes of the RAS/MAPK pathway (PTPN11 and SOS1). The molecular analysis showed a predominance of mutations in the PTPN11 gene (34%), followed by the SOS1 (12%) and RAF1 (7%) genes in patients with NS, in accordance with the literature. Patients with NS and mutation in the: PTPN11 gene, presented a higher frequency of valvular pulmonary stenosis (VPS) and short stature; SOS1 gene, showed a higher frequency of VPS; RAF1 gene, showed a higher frequency of hypertrophic cardiomyopathy and lower frequency of VPS and intellectual deficit; and SHOC2 gene, showed more hair abnormalities. This genotype-phenotype correlations is also concordant with the literature. In our study, we also observed some rare finds in some patients: craniosynostosis, expansive tumor in the posterior fossa and the first description of a solid tumor (schwanomatose) in a patient with NS and KRAS gene mutation. Based on this genotype-phenotype correlation, we have proposed a flowchart for molecular investigation. The presence of mutation in more them one gene of the RAS/MAPK pathway was not frequent; additionally, it did not aggravate the phenotype and could not explain the phenotypic variability observed. Although a great advance in the knowledge about SN and SNL has been achieved, several aspects remain to be clarified, as the exact risk for cancer development, functional studies to assess the biological consequences of the mutations and the identification of other genes, as well as other genetic and/or environmental factors that influence the interand intrafamilial clinical variability

A síndrome de Noonan (SN), caracterizada por baixa estatura, aspectos dismórficos e cardiopatia congênita, foi associada ao gene PTPN11. Estudamos o PTPN11 em pacientes com SN, pais de portadores de mutação e crianças com baixa estatura idiopática (BEI) que apresentam estigmas sugestivos da SN, sem critérios suficientes para o diagnóstico. Encontramos mutações missense em heterozigoze no PTPN11 em 42,3% dos pacientes com SN. Não identificamos alterações nos pais de portadores de mutação no PTPN11 com fenótipo normal tampouco em crianças com BEI. A única diferença estatisticamente significante entre os grupos com e sem mutação foi a resposta em longo prazo ao hGH, melhor no grupo sem mutação / Noonan syndrome (NS), characterized by short stature, dysmorphic facial and thoracic features and congenital heart disease, was associated to PTPN11 gene. We studied the PTPN11 in patients with NS, parents of mutation-positive NS patients and idiopathic short stature children with signs related to NS without fulfilling the diagnostic criteria. We found missense mutations in 42.3% of the NS group. Parents of NS mutation-positive patients did not present mutations, nor did children with short stature. The only statistically significant difference between groups with and without mutations was response to long term use of hGH, better on the mutation-negative group

INTRODUÇÃO: A síndrome de Noonan é uma doença autossômica dominante caracterizada por baixa estatura, dismorfismos faciais (hipertelorismo ocular, inclinação para baixo das fendas palpebrais, ptose palpebral, palato alto e má-oclusão dentária), pescoço curto e/ou alado, defeitos cardíacos, principalmente a estenose pulmonar valvar, deformidade esternal e criptorquia nos pacientes do sexo masculino. O gene PTPN11, localizado no braço longo do cromossomo 12 (12q24.1), é responsável por aproximadamente 50% dos casos de síndrome de Noonan. OBJETIVO: Detectar a freqüência de mutações no gene PTPN11 em uma amostra de pacientes os quais preenchiam os critérios clínicos para a síndrome de Noonan e síndromes Noonan-like e estabelecer uma correlação genótipo-fenótipo. MÉTODOS: Cinqüenta probandos com síndrome de Noonan, 3 com síndrome de LEOPARD, 3 com síndrome de Noonan-like/lesões múltiplas de células gigantes e 2 com neurofibromatose-Noonan foram incluídos nesse estudo. O estudo molecular foi realizado através da técnica da cromatografia líquida de alta precisão desnaturante e, naqueles com um perfil anormal, a técnica do seqüenciamento do éxon em questão foi concretizada. RESULTADOS: Mutações missense no gene PTPN11 foram identificadas em 21 probandos com síndrome de Noonan (42%), em todos os três pacientes com a síndrome de LEOPARD, em um caso com síndrome de Noonan-like/lesões múltiplas de células gigantes e em um paciente com síndrome da neurofibromatose-Noonan. Este último probando também apresentava uma mutação no gene NF1. A única anomalia que atingiu uma diferença estatisticamente significante quando comparados os grupos de pacientes com e sem mutação foi o grupo de distúrbios hematológicos. Um paciente com síndrome de Noonan que apresentou uma doença mieloproliferativa possuía a mutação T73I. CONCLUSÃO: A síndrome de Noonan é uma doença heterogênea, uma vez que mutações no gene PTPN11 são responsáveis por 42% dos casos. Uma correlação genótipo-fenótipo definitiva não foi estabelecida, mas a mutação T73I parece predispor a distúrbios mieloproliferativos. Com relação às síndromes Noonan-like, o gene PTPN11 é o principal responsável pela síndrome de LEOPARD e também desempenha um papel na síndrome da neurofibromatose-Noonan. A síndrome de Noonan-like/lesões múltiplas de células gigantes, a qual faz parte do espectro da síndrome de Noonan, é também uma doença heterogênea. / INTRODUCTION: Noonan syndrome is an autosomal dominant disorder comprising short stature, facial dysmorphisms (ocular hypertelorism, downslanting palpebral fissures, palpebral ptosis, high arched palate and dental malocclusion), short and/or webbed neck, heart defects, mainly valvar pulmonary stenosis, sternal deformity and cryptorchidism in males. The PTPN11 gene, localized in the long arm of chromosome 12 (12q24.1), is responsible for approximately 50% of the cases. OBJECTIVE: To detect the PTPN11 gene mutation rate in a cohort of clinically well-characterized patients with Noonan and Noonan-like syndromes and to study the genotype-phenotype correlation. METHODS: Fifty probands with Noonan syndrome ascertained according to well-established diagnostic criteria, 3 with LEOPARD syndrome, 3 with Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome and 2 with neurofibromatosis/Noonan were enrolled in this study. Mutational analysis was performed using denaturing high-performance liquid chromatography followed by sequencing of amplicons with an aberrant elution profile. RESULTS: Missense mutations in the PTPN11 gene were identified in 21 probands with Noonan syndrome (42%), in all three patients with LEOPARD syndrome, in one case with Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome and in one with neurofibromatosis-Noonan syndrome. This last patient also showed a NF1 gene mutation. The only anomaly that reached statistical significance when comparing probands with and without mutations was the hematological abnormalities. A Noonan syndrome patient presenting a myeloproliferative disorder showed a T73I mutation. CONCLUSION: Noonan syndrome is a heterogeneous disorder, once PTPN11 gene mutations is responsible for 42% of the cases. A definitive genotype-phenotype correlation is not established, but the T73I mutation seems to predispose to a myeloproliferative disorder. Regarding Noonan-like syndromes, the PTPN11 gene is the main one in LEOPARD syndrome and also plays a role in neurofibromatosis-Noonan syndrome. Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome, part of the spectrum of Noonan syndrome, is also heterogeneous.

A síndrome de Noonan (SN) é uma doença de herança autossômica, relativamente frequente na população e que apresenta heterogeneidade genética. Caracteriza-se por dismorfismos faciais, baixa estatura, pescoço curto/alado, alterações cardíacas, deformidades esternais e criptorquia. A SN apresenta sobreposição dos achados clínicos com outras síndromes mais raras, denominadas síndromes Noonan-like (SNL): síndrome cardio-facio-cutânea (CFC), síndrome de Costello (SC), neurofibromatose-síndrome de Noonan (NFSN), síndrome de Noonan com manchas lentiginosas/síndrome de LEOPARD (SL), síndrome de Noonan-like com perda de cabelos anágenos (SNL-PCA) e síndrome de Noonan-like com leucemia mielomonocítica juvenil (SNL-LMMJ). As SN e SNL decorrem de mutações em genes pertencentes à via de sinalização RAS/MAPK alguns dos quais são protooncogenes, o que tem despertado o interesse na caracterização do risco de desenvolvimento de neoplasias nessas síndromes. Os objetivos deste estudo visam o sequencimento conjunto dos genes PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, SHOC2, BRAF e HRAS em pacientes com diagnóstico clínico das SN e SNL a fim de: determinar a frequência de mutação; estabelecer uma correlação genótipo-fenótipo; estabelecer um fluxograma para o estudo molecular a partir dos hotspots; e avaliar se a variabilidade fenotípica apresentada nos pacientes com SN pode ser explicada pela presença de mutações em mais de um gene da via RAS/MAPK. Foram avaliados 194 probandos - 152 com SN e 42 com SNL (19 CFC, 15 NFNS, 4 CS e 4 LS). Mutações foram identificadas em 99 pacientes 80 com SN (53%); 19 com SNL. Apenas um paciente com SN apresentou mutação em dois genes da via RAS/MAPK (PTPN11 e SOS1). O estudo molecular na SN mostrou, assim como na literatura, um maior envolvimento do gene PTPN11 (34%), seguido dos genes SOS1 (12%) e RAF1 (7%). A comparação dos achados clínicos, levando em consideração as alterações gênicas, também confirma as correlações já descritas na literatura; entre elas observamos que pacientes com SN e mutação no gene: PTPN11, apresentaram maior frequência de estenose pulmonar valvar (EPV) e baixa estatura; SOS1, apresentaram maior frequência de EPV; RAF1, apresentaram maior frequência de miocardiopatia hipertrófica, e menor frequência de EPV e déficit intelectual; SHOC2, apresentaram anormalidades de cabelo. Na nossa casuística também foram observados alguns achados raros: craniosinostose, tumor expansivo em fossa posterior e a primeira descrição de um tumor sólido (schwanomatose) em um paciente com mutação no gene KRAS. A partir deste estudo foi possível estabelecer um fluxograma para investigação molecular devido à correlação genótipo-fenótipo, que embora não seja totalmente precisa, explica parte da grande variabilidade clínica observada em especial quanto ao tipo de cardiopatia. A presença de mutações em diferentes genes da via RAS/MAPK não é frequente, além de não agravar o fenótipo e não explicar a variabilidade fenotípica observada. Embora um grande avanço no conhecimento sobre SN e SNL tenha sido alcançado, vários aspectos precisam ser melhor elucidados, como: caracterização precisa da propensão ao desenvolvimento de neoplasias, estudos que permitam avaliar as consequências biológicas das mutações, identificação de outros genes responsáveis, assim como outros fatores genéticos e/ou ambientais que possam explicar a variabilidade clínica inter e intrafamilial / Noonan syndrome (NS) is a relatively common, autosomal dominant disease that presents a marked genetic heterogeneity. It is characterized by facial dysmorphisms, short stature, webbed/short neck, cardiac abnormalities, esternal anomalies and cryptorchidism. NS shows clinical overlap of some of its findings with other rarer syndromes, known as Noonan-like syndromes (NLS): cardio-facio-cutaneous syndrome (CFC), Costello syndrome (CS), neurofibromatosis-Noonan syndrome (NFNS), Noonan syndrome with lentiginous stains/LEOPARD syndrome (LS), Noonan-like syndrome with loose anagen hair (NLS-LAH) and Noonan-like syndrome with juvenile myelomonocytic leukemia (NLS-JMML). NS and NLS are related to mutations in genes belonging of RAS-MAPK signaling pathway. Some of these genes are classified as proto-oncogenes. This fact also arouses the interest in the characterization of the risk for cancer development in this group of patients. The objectives of this study are to sequence the genes associated with NS and NLS (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, SHOC2, HRAS and BRAF) in patients that fulfilled clinical diagnostic criteria for NS or NLS to: determine the frequency of the mutations; establish a genotype-phenotype correlation; estabilish a flowchart for molecular study from the hotspots; and evaluate when the phenotypic variability presented in NS patients can be explained by the presence of mutations in more than one gene of the RAS/MAPK pathway. This study evaluated 194 probands 152 with NS e 42 with NLS (19 CFC, 15 NFSN, 4 SC e 4 SL). Mutations were identified in 99 patients 80 with NS (53%), 19 with NLS. Only one patient presented mutation in two different genes of the RAS/MAPK pathway (PTPN11 and SOS1). The molecular analysis showed a predominance of mutations in the PTPN11 gene (34%), followed by the SOS1 (12%) and RAF1 (7%) genes in patients with NS, in accordance with the literature. Patients with NS and mutation in the: PTPN11 gene, presented a higher frequency of valvular pulmonary stenosis (VPS) and short stature; SOS1 gene, showed a higher frequency of VPS; RAF1 gene, showed a higher frequency of hypertrophic cardiomyopathy and lower frequency of VPS and intellectual deficit; and SHOC2 gene, showed more hair abnormalities. This genotype-phenotype correlations is also concordant with the literature. In our study, we also observed some rare finds in some patients: craniosynostosis, expansive tumor in the posterior fossa and the first description of a solid tumor (schwanomatose) in a patient with NS and KRAS gene mutation. Based on this genotype-phenotype correlation, we have proposed a flowchart for molecular investigation. The presence of mutation in more them one gene of the RAS/MAPK pathway was not frequent; additionally, it did not aggravate the phenotype and could not explain the phenotypic variability observed. Although a great advance in the knowledge about SN and SNL has been achieved, several aspects remain to be clarified, as the exact risk for cancer development, functional studies to assess the biological consequences of the mutations and the identification of other genes, as well as other genetic and/or environmental factors that influence the interand intrafamilial clinical variability

INTRODUÇÃO: A síndrome de Noonan é uma doença autossômica dominante caracterizada por baixa estatura, dismorfismos faciais (hipertelorismo ocular, inclinação para baixo das fendas palpebrais, ptose palpebral, palato alto e má-oclusão dentária), pescoço curto e/ou alado, defeitos cardíacos, principalmente a estenose pulmonar valvar, deformidade esternal e criptorquia nos pacientes do sexo masculino. O gene PTPN11, localizado no braço longo do cromossomo 12 (12q24.1), é responsável por aproximadamente 50% dos casos de síndrome de Noonan. OBJETIVO: Detectar a freqüência de mutações no gene PTPN11 em uma amostra de pacientes os quais preenchiam os critérios clínicos para a síndrome de Noonan e síndromes Noonan-like e estabelecer uma correlação genótipo-fenótipo. MÉTODOS: Cinqüenta probandos com síndrome de Noonan, 3 com síndrome de LEOPARD, 3 com síndrome de Noonan-like/lesões múltiplas de células gigantes e 2 com neurofibromatose-Noonan foram incluídos nesse estudo. O estudo molecular foi realizado através da técnica da cromatografia líquida de alta precisão desnaturante e, naqueles com um perfil anormal, a técnica do seqüenciamento do éxon em questão foi concretizada. RESULTADOS: Mutações missense no gene PTPN11 foram identificadas em 21 probandos com síndrome de Noonan (42%), em todos os três pacientes com a síndrome de LEOPARD, em um caso com síndrome de Noonan-like/lesões múltiplas de células gigantes e em um paciente com síndrome da neurofibromatose-Noonan. Este último probando também apresentava uma mutação no gene NF1. A única anomalia que atingiu uma diferença estatisticamente significante quando comparados os grupos de pacientes com e sem mutação foi o grupo de distúrbios hematológicos. Um paciente com síndrome de Noonan que apresentou uma doença mieloproliferativa possuía a mutação T73I. CONCLUSÃO: A síndrome de Noonan é uma doença heterogênea, uma vez que mutações no gene PTPN11 são responsáveis por 42% dos casos. Uma correlação genótipo-fenótipo definitiva não foi estabelecida, mas a mutação T73I parece predispor a distúrbios mieloproliferativos. Com relação às síndromes Noonan-like, o gene PTPN11 é o principal responsável pela síndrome de LEOPARD e também desempenha um papel na síndrome da neurofibromatose-Noonan. A síndrome de Noonan-like/lesões múltiplas de células gigantes, a qual faz parte do espectro da síndrome de Noonan, é também uma doença heterogênea. / INTRODUCTION: Noonan syndrome is an autosomal dominant disorder comprising short stature, facial dysmorphisms (ocular hypertelorism, downslanting palpebral fissures, palpebral ptosis, high arched palate and dental malocclusion), short and/or webbed neck, heart defects, mainly valvar pulmonary stenosis, sternal deformity and cryptorchidism in males. The PTPN11 gene, localized in the long arm of chromosome 12 (12q24.1), is responsible for approximately 50% of the cases. OBJECTIVE: To detect the PTPN11 gene mutation rate in a cohort of clinically well-characterized patients with Noonan and Noonan-like syndromes and to study the genotype-phenotype correlation. METHODS: Fifty probands with Noonan syndrome ascertained according to well-established diagnostic criteria, 3 with LEOPARD syndrome, 3 with Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome and 2 with neurofibromatosis/Noonan were enrolled in this study. Mutational analysis was performed using denaturing high-performance liquid chromatography followed by sequencing of amplicons with an aberrant elution profile. RESULTS: Missense mutations in the PTPN11 gene were identified in 21 probands with Noonan syndrome (42%), in all three patients with LEOPARD syndrome, in one case with Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome and in one with neurofibromatosis-Noonan syndrome. This last patient also showed a NF1 gene mutation. The only anomaly that reached statistical significance when comparing probands with and without mutations was the hematological abnormalities. A Noonan syndrome patient presenting a myeloproliferative disorder showed a T73I mutation. CONCLUSION: Noonan syndrome is a heterogeneous disorder, once PTPN11 gene mutations is responsible for 42% of the cases. A definitive genotype-phenotype correlation is not established, but the T73I mutation seems to predispose to a myeloproliferative disorder. Regarding Noonan-like syndromes, the PTPN11 gene is the main one in LEOPARD syndrome and also plays a role in neurofibromatosis-Noonan syndrome. Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome, part of the spectrum of Noonan syndrome, is also heterogeneous.

A síndrome de Noonan (SN), caracterizada por baixa estatura, aspectos dismórficos e cardiopatia congênita, foi associada ao gene PTPN11. Estudamos o PTPN11 em pacientes com SN, pais de portadores de mutação e crianças com baixa estatura idiopática (BEI) que apresentam estigmas sugestivos da SN, sem critérios suficientes para o diagnóstico. Encontramos mutações missense em heterozigoze no PTPN11 em 42,3% dos pacientes com SN. Não identificamos alterações nos pais de portadores de mutação no PTPN11 com fenótipo normal tampouco em crianças com BEI. A única diferença estatisticamente significante entre os grupos com e sem mutação foi a resposta em longo prazo ao hGH, melhor no grupo sem mutação / Noonan syndrome (NS), characterized by short stature, dysmorphic facial and thoracic features and congenital heart disease, was associated to PTPN11 gene. We studied the PTPN11 in patients with NS, parents of mutation-positive NS patients and idiopathic short stature children with signs related to NS without fulfilling the diagnostic criteria. We found missense mutations in 42.3% of the NS group. Parents of NS mutation-positive patients did not present mutations, nor did children with short stature. The only statistically significant difference between groups with and without mutations was response to long term use of hGH, better on the mutation-negative group

A Síndrome de Noonan (SN) é caracterizada por baixa estatura proporcionada de início pós-natal, dismorfismos faciais, cardiopatia congênita e deformidade torácica. A frequência da SN é estimada entre 1:1000 e 1:2500 nascidos vivos, com distribuição semelhante em ambos os sexos. A herança é autossômica dominante com penetrância completa, porém a maioria dos casos é esporádica. Até o momento, mutações em genes da via RAS-MAPK (PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, MEK1, NRAS e SHOC2) foram identificadas em aproximadamente 70% dos pacientes. Uma das principais características fenotípicas da SN é a baixa estatura pós-natal, embora o mecanismo fisiopatológico do déficit de crescimento nesta síndrome ainda não esteja totalmente esclarecido. Estudos que avaliaram o padrão de crescimento linear em crianças com SN foram realizados anteriormente ao conhecimento do diagnóstico molecular dessa síndrome. No presente estudo, avaliamos a frequência de mutação nos genes PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS em 152 pacientes com SN e o padrão de crescimento linear (altura) e ponderal [índice de massa corpórea (IMC)] dos pacientes com mutação identificada. No total, mutações nos genes relacionados foram encontradas em 99 pacientes (65%) do nosso estudo, com predominância do gene PTPN11 (47%), seguido do SOS1 (9%), RAF1 (7%) e KRAS (3%). Foram construídas curvas específicas para SN de Altura e IMC para idade e sexo utilizando o método LMS. Os pacientes com SN apresentaram crescimento pré-natal preservado, porém o comprometimento do crescimento pós-natal foi observado desde o primeiro ano de vida, atingindo uma altura final de -2,5 e -2,2 desvios-padrão da média para população brasileira em homens e mulheres, respectivamente. O prejuízo da altura foi maior nos pacientes com mutação no gene RAF1 em comparação com os genes PTPN11 e SOS1. O IMC dos pacientes com SN apresentou queda de 1 desvio-padrão em relação à média da população brasileira normal. O comprometimento do IMC foi menor nos pacientes carreadores de mutação no RAF1. Pacientes com mutação nos genes PTPN11 e SOS1 apresentaram maior frequência de estenose de valva pulmonar, enquanto a miocardiopatia hipertrófica foi mais frequente nos pacientes com mutação no gene RAF1. A variabilidade fenotípica observada nos pacientes com mutação no PTPN11 não pode ser explicada pelo grau que estas mutações influenciam a atividade tirosina fosfatase da SHP-2 nem pela presença de polimorfismos no gene KRAS. Com a análise dos éxons 3, 8 e 13 do PTPN11, seguido dos éxons 6 e 10 do SOS1 e éxon 7 do RAF1 identificamos 86% dos pacientes carreadores de mutações nos genes relacionados, propondo uma forma mais eficiente de avaliação molecular na SN. Acreditamos que a variabilidade fenotípica presente nessa síndrome esteja diretamente ligada aos diferentes papéis exercidos pelas proteínas que participam da via RAS/MAPK. Entretanto, mais estudos em relação à via RAS/MAPK serão necessários para esclarecer as questões relacionadas ao crescimento e outras características fenotípicas da SN / Noonan Syndrome (NS) is characterized by distinctive facial features, short stature and congenital heart defects. The estimated prevalence is 1:1000 to 1:2500 live births, affecting equally both sexes. It is an autosomal dominant disorder with complete penetrance, but most cases are sporadic. To date, mutations in the RAS/MAPK pathway genes (PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, MEK1, NRAS and SHOC2) were identified in approximately 70% of patients. One of the cardinal signs of NS is proportional postnatal short stature although the physiopathological mechanism of growth impairment remains unclear. The current knowledge about the natural history of growth associated with NS was described before molecular diagnosis era. In this study, we performed PTPN11, SOS1, RAF1, and KRAS mutation analysis in a cohort of 152 NS patients and studied the natural linear (height) and ponderal growth [body mass index (BMI)] of NS patients with related mutations. Mutations in NS-causative genes were found in 99 patients (65%) of our cohort. The most common mutated gene was PTPN11 (47%), followed by SOS1 (9%), RAF1 (7%) and KRAS (3%). Sex-specific percentile curves for height and BMI were constructed using the LMS method. NS patients had birth weight and length within normal ranges but the postnatal growth impairment was observed during the first year of life, reaching a final height of -2.3 and -2.2 standard deviations from the mean for Brazilian healthy men and women, respectively. Postnatal growth impairment was higher in RAF1 mutation patients than in patients with SOS1 and PTPN11 mutations. BMI values in NS patients were lower in comparison with normal Brazilian population. BMI values were higher in patients with RAF1 mutations than in patients with other genotypes. Patients with mutations in PTPN11 and SOS1 genes were more likely to have pulmonary valve stenosis, whereas hypertrophic cardiomyopathy was more common in patients with mutations in the gene RAF1. The intensity of constitutive tyrosine phosphatase activity of SHP-2 due to PTPN11 mutations, as well as the presence of polymorphisms in KRAS gene did not influence the phenotype of NS patients with mutation in PTPN11 gene. Analysis of exons 3, 8 and 13 of PTPN11 gene, followed by exons 6 and 10 of SOS1 gene and exon 7of RAF1 gene identified 86% of patients harboring mutations in related genes, suggesting a more efficient evaluation of NS molecular diagnosis. We believe that the phenotypic variability in this syndrome is directly linked to the different roles played by proteins that participate in RAS/MAPK pathway. However, further studies in RAS/MAPK pathway are needed to clarify issues related to growth and other phenotypic characteristics of SN

A Síndrome de Noonan (SN) é caracterizada por baixa estatura proporcionada de início pós-natal, dismorfismos faciais, cardiopatia congênita e deformidade torácica. A frequência da SN é estimada entre 1:1000 e 1:2500 nascidos vivos, com distribuição semelhante em ambos os sexos. A herança é autossômica dominante com penetrância completa, porém a maioria dos casos é esporádica. Até o momento, mutações em genes da via RAS-MAPK (PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, MEK1, NRAS e SHOC2) foram identificadas em aproximadamente 70% dos pacientes. Uma das principais características fenotípicas da SN é a baixa estatura pós-natal, embora o mecanismo fisiopatológico do déficit de crescimento nesta síndrome ainda não esteja totalmente esclarecido. Estudos que avaliaram o padrão de crescimento linear em crianças com SN foram realizados anteriormente ao conhecimento do diagnóstico molecular dessa síndrome. No presente estudo, avaliamos a frequência de mutação nos genes PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS em 152 pacientes com SN e o padrão de crescimento linear (altura) e ponderal [índice de massa corpórea (IMC)] dos pacientes com mutação identificada. No total, mutações nos genes relacionados foram encontradas em 99 pacientes (65%) do nosso estudo, com predominância do gene PTPN11 (47%), seguido do SOS1 (9%), RAF1 (7%) e KRAS (3%). Foram construídas curvas específicas para SN de Altura e IMC para idade e sexo utilizando o método LMS. Os pacientes com SN apresentaram crescimento pré-natal preservado, porém o comprometimento do crescimento pós-natal foi observado desde o primeiro ano de vida, atingindo uma altura final de -2,5 e -2,2 desvios-padrão da média para população brasileira em homens e mulheres, respectivamente. O prejuízo da altura foi maior nos pacientes com mutação no gene RAF1 em comparação com os genes PTPN11 e SOS1. O IMC dos pacientes com SN apresentou queda de 1 desvio-padrão em relação à média da população brasileira normal. O comprometimento do IMC foi menor nos pacientes carreadores de mutação no RAF1. Pacientes com mutação nos genes PTPN11 e SOS1 apresentaram maior frequência de estenose de valva pulmonar, enquanto a miocardiopatia hipertrófica foi mais frequente nos pacientes com mutação no gene RAF1. A variabilidade fenotípica observada nos pacientes com mutação no PTPN11 não pode ser explicada pelo grau que estas mutações influenciam a atividade tirosina fosfatase da SHP-2 nem pela presença de polimorfismos no gene KRAS. Com a análise dos éxons 3, 8 e 13 do PTPN11, seguido dos éxons 6 e 10 do SOS1 e éxon 7 do RAF1 identificamos 86% dos pacientes carreadores de mutações nos genes relacionados, propondo uma forma mais eficiente de avaliação molecular na SN. Acreditamos que a variabilidade fenotípica presente nessa síndrome esteja diretamente ligada aos diferentes papéis exercidos pelas proteínas que participam da via RAS/MAPK. Entretanto, mais estudos em relação à via RAS/MAPK serão necessários para esclarecer as questões relacionadas ao crescimento e outras características fenotípicas da SN / Noonan Syndrome (NS) is characterized by distinctive facial features, short stature and congenital heart defects. The estimated prevalence is 1:1000 to 1:2500 live births, affecting equally both sexes. It is an autosomal dominant disorder with complete penetrance, but most cases are sporadic. To date, mutations in the RAS/MAPK pathway genes (PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, MEK1, NRAS and SHOC2) were identified in approximately 70% of patients. One of the cardinal signs of NS is proportional postnatal short stature although the physiopathological mechanism of growth impairment remains unclear. The current knowledge about the natural history of growth associated with NS was described before molecular diagnosis era. In this study, we performed PTPN11, SOS1, RAF1, and KRAS mutation analysis in a cohort of 152 NS patients and studied the natural linear (height) and ponderal growth [body mass index (BMI)] of NS patients with related mutations. Mutations in NS-causative genes were found in 99 patients (65%) of our cohort. The most common mutated gene was PTPN11 (47%), followed by SOS1 (9%), RAF1 (7%) and KRAS (3%). Sex-specific percentile curves for height and BMI were constructed using the LMS method. NS patients had birth weight and length within normal ranges but the postnatal growth impairment was observed during the first year of life, reaching a final height of -2.3 and -2.2 standard deviations from the mean for Brazilian healthy men and women, respectively. Postnatal growth impairment was higher in RAF1 mutation patients than in patients with SOS1 and PTPN11 mutations. BMI values in NS patients were lower in comparison with normal Brazilian population. BMI values were higher in patients with RAF1 mutations than in patients with other genotypes. Patients with mutations in PTPN11 and SOS1 genes were more likely to have pulmonary valve stenosis, whereas hypertrophic cardiomyopathy was more common in patients with mutations in the gene RAF1. The intensity of constitutive tyrosine phosphatase activity of SHP-2 due to PTPN11 mutations, as well as the presence of polymorphisms in KRAS gene did not influence the phenotype of NS patients with mutation in PTPN11 gene. Analysis of exons 3, 8 and 13 of PTPN11 gene, followed by exons 6 and 10 of SOS1 gene and exon 7of RAF1 gene identified 86% of patients harboring mutations in related genes, suggesting a more efficient evaluation of NS molecular diagnosis. We believe that the phenotypic variability in this syndrome is directly linked to the different roles played by proteins that participate in RAS/MAPK pathway. However, further studies in RAS/MAPK pathway are needed to clarify issues related to growth and other phenotypic characteristics of SN