Etwa 3-5% der Neugeborenen werden kleinwüchsig geboren. Bei einem Teil dieser Kinder bleibt auch nach der Geburt ein Aufholwachstum aus. Eine prä- und postnatale Wachstumsverzögerung kann neben unmittelbaren Folgen wie zum Beispiel psychosozialen Problemen auch mit Langzeitrisiken im Erwachsenenalter, vor allem Diabetes mellitus und kardiovaskulären Erkrankungen einhergehen. In den letzten 10 Jahren konnten verschiedene Mutationen im Gen des IGF1 Rezeptors (IGF1R) bei Patienten mit Kleinwuchs, Mikrozephalie und erhöhten IGF1-Spiegeln identifiziert werden. Aufgrund eines gestörten IGF1 Signales kommt es hauptsächlich zu einem fehlenden Längenwachstum. Aber auch Funktionen des Glukosestoffwechsels sind bei manchen Patienten gestört. In dieser Arbeit wurde eine solche IGF1R Mutation in der Tyrosinkinasedomäne bei zwei Brüdern und deren Vater nachgewiesen. Auffällig waren neben einem Kleinwuchs und Mikrozephalie auch ein zunehmend gestörter Glukosemetabolismus unter Wachstumshormontherapie. Der IGF1R Gendefekt liegt in einer über Speziesgrenzen hinweg hochkonservierten Region und ließ sich mittels dHPLC und Genotypisierungsuntersuchungen bei über 1200 Kontrollen nicht nachweisen. Zusätzlich machen Vererbungsmodus und klinische Manifestationsform die IGF1R Mutation als Ursache der beobachteten prä- und postnatalen Wachstumsverzögerung sehr wahrscheinlich. Eine aufgezeichnete zunehmende Glukoseintoleranz der IGF1R Mutationsträger unter Wachstumshormontherapie spricht für eine komplexe Mitbeteiligung des IGF1R im Glukosestoffwechsel. Bei der Resequenzierung des AKT1 Gens, einem Haupteffektormolekül des IGF1R, wurden bei 70 kleinwüchsigen Kindern fünf neue Genpolymorphismen identifiziert. Eine die Proteinsequenz verändernde Mutation konnte jedoch ausgeschlossen werden. Insgesamt bestätigen diese Ergebnisse die wichtige Funktion des IGF1R im menschlichen Wachstumsprozess und geben Hinweise auf eine mögliche Mitbeteiligung des IGF1R Signalweges bei Störungen des Glukosestoffwechsels.:Inhaltsverzeichnis Bibliographische Beschreibung I. Abkürzungen 1. Einführung 1.1 Epidemiologie und Ätiologie prä- und postnatalen Kleinwuchses 1.2 Das IGF-System im Wachstumsprozess 1.3 Der IGF Typ 1 Rezeptor 1.4 Die Protein Kinase PKBα/AKT1 1.5 Die Rolle des IGF-Systems im Glukosestoffwechsel 2. Das Promotionsprojekt 2.1 Hintergrund und Fragestellung 2.2 Gen-Sequenzierung des AKT1 bei 70 SGA-Kindern 2.2.1 Methoden 2.2.2 Ergebnisse der AKT1 Resequenzierung 2.3 Geno- und phänotypische Charakterisierung der heterozygoten C1248Y IGF Typ 1 Rezeptor Mutation 2.3.1 Patienten und Methoden 2.3.2 Ergebnisse 2.4 Anmerkungen 3. Publikation 4. Zusammenfassung und Interpretation 5. Literaturverzeichnis II. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit III. Lebenslauf IV. Danksagung