Les potentiels daction neuronaux sont suivis dune post-hyperpolarisation qui est médiée par les canaux K+ Ca2+-dépendant de faible conductance (canaux SK). Cette post-hyperpolarisation joue un rôle important dans la régulation de lexcitabilité neuronale et les agents modulant lamplitude cette post-hyperpolarisation possèdent un intérêt thérapeutique potentiel (schizophrénie, maladie de Parkinson, maladie dAlzheimer, épilepsie,). Dans un premier temps, cette étude pharmacochimique de la N-méthyl-laudanosine (NML) a permis de mettre en évidence un composé tertiaire possédant une affinité significative vis-à-vis des canaux SK. Cette observation a initié la recherche de bloqueurs non quaternaires des canaux SK. Dans cette seconde partie, deux groupes de composés ont été préparés et testés. Dune part, des bis-isoquinoliniums ont montré des affinités 50 x plus élevées que celle de la NML. Dautre part, la préparation et la résolution de bis-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines a permis dobtenir un stéréoisomère 4 x plus affin que la NML. Ce composé tertiaire a été caractérisé sur le plan chimique et physico-chimique (cristallographie RX, lipophilie et pKas) et étudié dans un modèle comportemental chez le rat. Sur base des premiers résultats comportementaux, un effet central a effectivement été observé.

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The small- and intermediate-conductance Ca2+ activated K + (SK/IK) channels play a fundamental role in the regulation of neurons in the central nervous system. In animal models, SK/IK channel positive modulators have been shown to be effective in reducing the symptoms of neurological diseases such as ataxia. Ataxia is a lethal neurological rare disease characterized by lack of balance and incoordination of muscle movements, often as a result of cerebellar or spinocerebellar neurodegeneration. SK/IK channel modulators have been developed over the past few decades. Currently available modulators are often weak in potency. Lack of knowledge about the binding site for the compounds is the main reason hindering the development of more potent and effective therapeutics targeting SK channels. Dr. Zhang and his colleagues recently discovered the binding pocket for these positive modulators of SK/IK channels. This pocket is located at the interface between the channel and calmodulin. Dr. Zhang and his colleagues performed screening of a large number of compounds in silico, to find those fitting into the binding pocket. I performed electrophysiological recordings to evaluate the efficacy and the potency of these modulators on SK2 channels. We discovered a correlation between the total binding energy values calculated from the structures and the potencies determined from electrophysiological recording.

付記する学位プログラム名: 京都大学卓越大学院プログラム「メディカルイノベーション大学院プログラム」 / 京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第24509号 / 医博第4951号 / 新制||医||1064(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 林 康紀, 教授 渡邉 大, 教授 高橋 淳 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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