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«Caractérisation de sept lignées cellulaires humaines de cancer de vessie pour les principaux marqueurs de la transition épithélio-mésenchymateuse, Twist1 et E-cadhérine, et pour une nouvelle drogue, le saracatinib. » / «Caracterisation of 7 human cells lines of bladder cancer for the main markers of EMT, Twist1 and E-cadherin, and for a new drug, Saracatinib»

Lortal Canguilhem, Barbara 17 December 2012 (has links)
Le cancer de la vessie représente le 4ième cancer en terme d’incidence. La mortalité de ce cancer est principalement due à la formation de métastases secondaires. Actuellement, aucun des médicaments disponibles sur le marché ne permet d’éviter la rechute ni de contrôler la dissémination métastatique. L’enjeu thérapeutique principal dans ce cancer est donc le contrôle de la dissémination métastatique. Le mécanisme de formation des métastases est connu et implique la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) qui permet aux cellules épithéliales d’acquérir les caractéristiques des cellules mésenchymateuse, ainsi que la capacité d’invasion. Dans ce travail, nous nous sommes posés 2 questions. Twist1 protéine connue comme régulateur central dans l’EMT, peut-elle être une cible pronostique et pharmacologique dans le cancer de la vessie ? L’utilisation d’un nouvel anti-invasif le saracatinib, peut il être un nouveau traitement dans le cancer de la vessie. Pour répondre à ces questions, nous avons caractérisé nos lignées de cancer de vessie, pour la protéine Twist1, mais aussi pour les principaux marqueurs de l’EMT (E-cadhérine, N-cadhérine, vimentine). Puis nous avons testé pharmacologiquement (cytotoxicité et invasivité) nos lignées pour le saracatinib. L’expression de la molécule Twist1 a été décevante, seulement une lignée exprime Twist1, de manière faible, et non homogène. Twist n’est donc pas une cible potentielle dans le cancer de la vessie. La sensibilité d’un point de vue cytotoxique au saracatinib est liée à l’expression de la E-cadhérine. Cependant il n’existe pas de relation entre l’expression de la E-cadhérine et l’action anti-invasive du saracatinib. Toutes les lignées sont sensibles. Dans la lignée SD48 (E-cadhérine positive), il y a une augmentation de la protéine E-cadhérine, ainsi qu’une nette relocalisation à la membrane sous traitement saracatinib. La voie du saracatinib semble passer par la E-cadherine, mais cette dernière n’explique pas en totalité son action. / Bladder cancer is the 4th cancer in the world. The mortality is principally caused by metastatic dissemination. Currently, no medicine can controle the relapse, and the metastatic dissemination. The principal therapeutic stategy is the contrôle of dissemination. Le mecanisme of metastate synthesis is knowed, and implicate the epithelial to mesenchymal transition (EMT) who change epithelial cells in mesenchymental cell and acquisition of invasivity. In this work, 2 questions are asking. The Twist1 protein who‘s a central regulator of EMT, can be a new prognostic, diagnostic, and therapeutic target in bladder cancer ? The use of a new anti-invasif drug saracatinib, can be a new treatment in the bladder cancer. To answer at this questions, we carcaterise your cells lines for Twist1 and main EMT marquers (E-cadhérine, N-cadhérine, vimentine). Than we test pharmacology response (cytotoxicity and anti-invasivity) of cells lines for saracatinib. The Twist1 expression is very disappointing, only one cells line is expressing Twist1, poorly, and non homogenous. Twist1 is not a good target in bladder cancer. The cytotoxic sensibility is linked to E-cadherin expression. However, there is no relation between E-cadherin expression and anti-invasive action for saracatinib. All the cells lines are sensitive. In the cells line SD48 (E-cadherin positive), there is an increase of E-cadherin protein, and a localisation at the membrane under saracatinib treatment. The saracatinib seem to use E-cadherin pathway, but thys way not expliquate all the action.
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Etude de l’importance de la kinase LCK, des radeaux lipidiques et de la sécrétion autocrine de l’interleukine 7 dans les leucémies aiguës lymphoblastiques T, via des modèles de souris humanisées / Role of LCK tyrosine kinase, lipid rafts and secretion of autocrine interleukin 7 in acute lymphoblastic leukemia through xenograft models

Buffiere, Anne 15 February 2019 (has links)
Mon travail de thèse concerne l’étude des leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T). Il se décline en deux projets. Le premier, Le Saracatinib affecte les LAL-T humaines en ciblant la kinase LCK dans les cellules riches en radeaux lipidiques, nous a permis d’identifier une nouvelle voie métabolique importante pour la prolifération des cellules leucémiques. Nous avons montré que la kinase LCK est intégrée dans les radeaux lipidiques et impliquée dans la croissance des cellules leucémiques. L’inhibiteur de LCK Saracatinib affecte les cellules de LAL-T in vitro et in vivo en ciblant particulièrement les cellules les plus agressives ayant beaucoup de radeaux lipidiques à leur surface. Ces résultats permettent d’envisager une nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter les LAL-T et ont fait l’objet d’une publication parue dans Leukemia en janvier 2018. Le second projet, Les leucémies aiguës lymphoblastiques T produisent l’interleukine 7 de manière autocrine, démontre pour la première fois que pour la plupart des LAL-T, les cellules sont capables de sécréter elles-mêmes la cytokine IL-7. Nous avons complété cette étude par une analyse des mécanismes épigénétiques impliqués dans la régulation de cette sécrétion autocrine. Nos résultats montrent qu’elle est activée par la fixation des facteurs de transcription IRF-1 (Interferon Regulatory Factor 1) et IRF-2 au niveau du promoteur du gène IL 7, lorsque celui-ci est peu méthylé. Grâce à l’inactivation du gène IL-7 dans un de nos modèles de LAL-T, nous avons pu démontrer que la sécrétion autocrine favorise le développement de la leucémie chez la souris xénogreffée en impactant la prise de greffe et le nombre de cellules initiatrices de leucémie. Ainsi, la régulation épigénétique de la sécrétion autocrine d’IL-7 pourrait être impliquée dans les premières étapes de la leucémogenèse des LAL-T. / My PhD work concerns T-cells acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) and includes two projects. The first one, Saracatinib impairs maintenance of human T-ALL by targeting the LCK tyrosine kinase in cells displaying high level of lipid rafts, allow us to identify a new signaling pathway important for the proliferation of T-ALL cells. We showed that LCK is localized into lipid rafts and is involved in the growth of T-ALL cells. The LCK inhibitor Saracatinib affects T-ALL cells in vitro and in vivo by targeting the most aggressive cells displaying high level of lipid rafts. These results highlight a new therapeutic strategy to treat T-ALL and were published in Leukemia in January 2018. The second project, T cell acute lymphoblastic leukemia produces autocrine interleukin 7, demonstrated for the first time that T-ALL cells are able to produce IL-7 cytokine. We performed an analysis of epigenetic mechanisms involved in the regulation of this autocrine secretion. Our results showed that when the IL-7 gene promoter is low methylated, Interferon Regulatory Factor 1 (IRF-1) and (IRF-2) transcription factors bind IRF-E sequence and upregulate IL-7 gene transcription. Thanks to IL 7 gene inactivation in one of our T ALL models, we demonstrated that autocrine secretion promotes leukemia development on xenografted mice through increasing engraftment cells capacity and leukemia initiating cells number. Thus, epigenetic regulation of IL-7 autocrine secretion may be involved in the leukemogenesis of T-ALL.
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The synergistic role of ATP-dependent drug efflux pump and focal adhesion signaling pathways in vinorelbine resistance in lung cancer / 肺がんのビノレルビン耐性におけるABCポンプおよび局所接着因子関連経路の役割

Nakanishi, Takao 23 January 2019 (has links)
京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第21447号 / 医博第4414号 / 新制||医||1032(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 武藤 学, 教授 平井 豊博, 教授 岩田 想 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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