Introduction : Des efforts importants ont été faits pour détecter la vulnérabilité à développer des troubles mentaux sévères avant l'apparition des symptômes de sorte qu'une intervention rapide puisse être proposée. Bien que plusieurs biomarqueurs soient développés à cette fin, aucun n'est encore prêt pour être utilisé dans le milieu clinique, et plus d'un biomarqueur pourrait être nécessaire. La réponse rétinienne à la lumière mesurée avec l'électrorétinogramme(ERG) est l'un des biomarqueurs très prometteurs étant donné qu'il a déjà été démontré que des patients souffrant de schizophrénie, d'une maladie bipolaire ou d'une dépression montraient des anomalies à l'ERG, et aussi en raison de son accessibilité et de sa faisabilité qui a été déjà prouvée. L'objectif général de cette thèse est de contribuer au développement et à l'utilisation clinique de l'ERG en tant que marqueur biologique des troubles mentaux sévères et de fournir des recommandations comme guide pour les futures études de dépistage prospectives. Les objectifs spécifiques de la thèse sont les suivants : Objectif 1: Tester l'existence de deux profils ERG chez les jeunes à risque génétique de développer des troubles mentaux sévères en fonction de leurs mesures ERG et tester leur association avec le fonctionnement cognitif. Objectif 2: Améliorer l'utilité clinique de l'ERG en tant qu'outil biologique pour surveiller le risque de SMI en établissant trois niveaux de certitude diagnostique. Objectif 3: Identifier les caractéristiques de conception des interventions non pharmacologiques qui peuvent être liées à l'attrition sur la base d'une revue systématique, parmi les jeunes à risque de psychose et les jeunes patients psychotiques dans les essais cliniques randomisés. Méthodes : Une analyse de grappes a été réalisée utilisant des mesures ERG de 107 descendants à risque pour tester l'existence de deux sous-groupes avec des profils ERG différents (Objectif 1). Ensuite, les appartenances au sous-groupe ERG ont été associées à leurs performances cognitives. Pour améliorer le développement et l'utilité clinique de l'ERG (Objectif 2), une régression logistique a été modélisée parmi un échantillon de N=301 patients SMI et N=200 témoins, en utilisant l'ERG comme principal facteur prédictif. L'estimation a été effectuée dans un set de données d'apprentissage, tandis que la validation externe et la capacité discriminante ont été évaluées dans un set de données test. Une analyse de la courbe de décision et l'identification d'un niveau d'incertitude ont été aussi effectuées pour évaluer l'utilité clinique et améliorer la prédiction. Finalement, 176 essais cliniques randomisés d'interventions non pharmacologiques ont été inclus dans une méta-analyse pour estimer les niveaux d'attrition dans la population à haut risque par rapport aux individus diagnostiqués. Des analyses de sous-groupes et de méta-régression ont également été réalisées pour atteindre l'objectif 3. Résultats : D'abord, deux groupes ont été identifiés parmi la population à haut risque : l'un montrait des anomalies ERG et un autre montrait des réponses ERG très proches à celles du groupe contrôle. Le premier groupe était 2,7 fois plus susceptible d'appartenir au sous-groupe avec le profil cognitif plus affecté. Deuxièmement, l'ERG a présenté une sensibilité (91 %) et une spécificité (89 %) au moment de distinguer les patients SMI des témoins, après avoir pris en en compte le niveau d'incertitude diagnostique. Le bénéfice net de l'utilisation du modèle de régression ERG pour décider du plan d'action a dépassé celui de deux scénarios extrêmes hypothétiques : 1) tout le monde devrait recevoir une intervention, ou 2) personne ne devrait recevoir d'intervention. Troisièmement, la méta-analyse a montré que les études incluant des individus à haut risque présentaient les taux d'attrition les plus élevés (0,29) ; cependant, aucune différence statistique n'a été trouvée entre les études des patients jeunes avec un maladie psychotique diagnostiquée. Conclusion : Cette thèse a montré des résultats favorables pour considérer l'ERG comme un biomarqueur qui pourrait être inclus dans le cadre d'un système multicomposant multimodal de dépistage pour le SMI. Il est conseillé d'inclure un niveau d'incertitude dans les prédictions des stades précoces. De plus, des interventions rapides devraient être proposées, par exemple parmi les plus étudiées: la psychoéducation, les thérapies cognitivo-comportementales. Il est recommandé que les interventions ciblant la population à risque incluent des approches neurocognitives et des stratégies de suivi adéquates. / Introduction: Substantial efforts have been made to predict the susceptibility to develop a severe mental illness (SMI) before the apparition of symptoms such that prompt intervention can be offered. Although several biomarkers are being developed for this purpose, none is ready for clinical use in psychiatry and more than one may be necessary. The retinal response to light measured with an electroretinogram (ERG) is one of the very promising biomarkers given that it has ERG anomalies were detected among patients with schizophrenia, bipolar disorder or depression, and also because of its accessibility and feasibility. The general objective of this thesis is to contribute to the development and clinical use of the ERG as a predictive marker of SMI and to provide recommendations as a guide for future prospective screening studies. The thesis specific objectives are the following : Objective 1: To test the existence of two distinct ERG profiles among youth at genetic risk of SMI based on their ERG measurements and test their association with cognitive functioning. Objective 2: To enhance the clinical usefulness of ERG as a biological tool to monitor the risk of SMI by establishing three levels of predictive certainty. Objective 3: To identify design characteristics of non-pharmacological interventions that may be related to attrition based on a systematic review, among the youth at-risk of psychosis and young psychotic patients in randomized clinical trials (RCTs). Methods: A clustering analysis using ERG measurements of 107 at-risk offspring was performed to test the existence of two subgroups with different ERG profiles (Objective 1). Then, the ERG subgroup memberships were associated with their cognitive performances. To enhance the development and clinical utility of the ERG (Objective 2), a logistic regression was modeled among a sample of N=301 SMI patients and N=200 controls, using ERG as the main predictive factor. The estimation was performed in a training dataset, while external validation and discriminative ability were assessed in a testing dataset. Also, a decision curve analysis and an uncertain predictive level identification were performed to assess clinical usefulness and enhance prediction. Finally, 176 randomized clinical trials (RCTs) of non-pharmacological interventions were included in a meta-analysis to estimate the attrition levels in the high-risk population compared to diagnosed individuals. Subgroup and meta-regression analyses were also conducted to achieve Objective 3. Results: First, two clusters were identified among the high-risk offspring: one showed ERG anomalies, and another showed control-like ERG responses. Moreover, the former cluster was 2.7 times more likely to belong to the most detrimental cognitive profile subgroup among offspring. Second, the ERG presented very high sensitivity (91%) and specificity (89%) in distinguishing SMI patients from controls, after considering uncertainty levels. And, the net benefit of using the ERG regression model to decide the course of action exceeded that of two hypothetical extreme scenarios:1) assuming everyone should receive an intervention, or 2) assuming no one should receive any intervention. Third, the meta-analysis showed that studies including high-risk individuals presented the highest attrition rates (0.29); however, no statically differences were found with studies that included young individuals with a diagnosed psychotic disorder. Conclusion: This thesis showed favorable results to consider ERG as a biomarker that maybe included as part of a multicomponent screening system for SMI in the future. In this regard, it is advisable to include uncertainty as a possible diagnosis level, especially in the early stages. Moreover, prompt interventions should be offered, for example, psychoeducation, cognitive behavior therapies amongst the most studied. It is recommended that interventions targeting the at-risk population include neurocognitive approaches and adequate follow-up strategies.

Les symptômes de base (Huber, 1957), aussi nommés plaintes cognitives par Cuesta, Peralta et Juan (1996), réfèrent à un groupe de symptômes moins connus mais dont l'intérêt s'est ravivé ces dernières années. Il s'agit de symptômes qui concernent spécifiquement le vécu expérientiel des personnes atteintes de schizophrénie et pouvant être qualifiés de perturbations subjectives. Ils se basent principalement sur le ressenti et non sur les altérations comportementales observables qui pourraient en découler. Une des premières échelles créées et la plus fréquemment utilisée pour mesurer les perturbations subjectives est le Questionnaire des plaintes de Francfort (QPF), élaboré par Sûllwold (1986). Le but de la présente thèse est d'explorer l'hypothèse de Huber à propos des perturbations subjectives telles que mesurées à l'aide du QPF. Selon Huber, ces perturbations constituent une partie essentielle des symptômes prodromiques et résiduels de la schizophrénie et elles seraient liées à la défaillance d'un processus élémentaire impliqué dans le filtrage de l'information. Dans cette optique, trois objectifs sont visés: 1. Examiner la structure factorielle du Questionnaire des plaintes de Francfort (QPF) ; 2. Étudier la relation entre les perturbations subjectives et la défaillance de certaines fonctions cognitives dans la schizophrénie ; 3. Étudier la relation entre les perturbations subjectives et d'autres catégories de symptômes de la schizophrénie. Les trois objectifs visés sont abordés comme des thèmes distincts qui se présentent sous la forme de trois articles. Sauf pour le premier article où la dimension statistique est au premier plan, c'est dans une approche de psychopathologie cognitive que se situent nos travaux. Ainsi, il s'agit d'expliquer une dimension symptomatologique de la schizophrénie (les perturbations subjectives) à partir du dysfonctionnement d'un processus élémentaire (Hardy-Bayle, 1997). L'article no 2 consiste en une étude corrélationnelle entre les perturbations subjectives et les fonctions cognitives d'inhibition et d'attention sélective. Quant à l'article no 3, il étudie la relation entre les perturbations subjectives et certaines dimensions symptomatologiques dont les symptômes positifs, négatifs et de psychopathologie générale. Suite aux articles, une discussion générale propose une synthèse et des perspectives de recherche.

La schizophrénie et le trouble bipolaire sont les troubles psychiatriques majeurs pesant colossalement en termes économique, social ainsi qu’humain, menant généralement à une marginalisation de la population affectée, notamment en absence d’intervention psychosociale et familiale. Ce mémoire se consacre à l’étude et prédiction de ces troubles à partir des trajectoires neuro-développementales et des déterminants génétiques, du sexe et du trauma chez les enfants génétiquement à risque étant nés d’un parent affecté par ces maladies. Il s’inscrit dans le cadre de développer un outil prédictif impliquant des scores de risque génétique et des indicateurs de risque, pouvant être utile spécifiquement dans le cadre des cliniques de soins primaires en permettant essentiellement de distinguer la progéniture la plus à risque de celle à faible risque de transition ultérieure vers les troubles en question. Le recours aux modèles mixtes linéaires à classes latentes (JLCM) a permis la modélisation conjointe multivariée de l’évolution dans le temps des indicateurs de quatre domaines cognitifs, à savoir mémoire épisodique, mémoire de travail, vitesse de traitement et fonction exécutive ainsi que de l’événement clinique du diagnostic de la schizophrénie ou du trouble bipolaire pour l’étude d’un échantillon de 67 enfants de la population de l’Est du Québec à stratifier et ce, après avoir présenté leur fondement mathématique théoriquement et examiné leur identifiabilité empiriquement. / Schizophrenia and bipolar disorder are major psychiatric disorders weighing colossally in economic, social and human terms, generally leading to the marginalization of the affected population, mainly in the absence of psychosocial and family therapies. This thesis is devoted to study and predict the development of these psychiatric disorders using neuro-developmental trajectories and genetic determinants for children at genetic risk of schizophrenia (SZ) and bipolar disorder (BP), i.e. those who are born to a parent affected by these illnesses. The main aim is to develop a predictive tool involving genetic risk scores and risk indicators, which may be useful in the intervention in the primary care clinic to distinguish the most offspring at risk of later transition to these disorders among the high-risk children born to a parent affected. The use of joint latent class mixed modeling (JLCM) of time-to-event and the evolution over time of several longitudinal outcomes, while taking into account the confounding variables effects was necessary for the study of a sample of 67 children from the population of Eastern Quebec to be stratified, after having presented theoretically their mathematical basis and examined empirically their identifiability.

Titre de l'écran-titre (visionné le 16 août 2023) / Au cours des dernières années, la question de l'accès aux soins de santé mentale a été minutieusement étudiée par divers gouvernements, notamment ceux du Québec et du Canada, et plusieurs recommandations ont été formulées pour l'améliorer. Trois maladies chroniques, soit le trouble dépressif majeur, le trouble bipolaire et la schizophrénie, ont un impact particulièrement important sur la qualité de vie et la productivité des personnes qui en sont atteintes. Cela entraîne d'importants coûts sociaux et pertes financières, qui s'élèvent à des centaines de milliards de dollars annuellement au Canada, aux États-Unis et en Europe. Garantir la meilleure qualité de soins et l'accès aux ressources en santé mentale pour ces patients contribuerait donc à leur mieux-être et à celui de la société, tout en réduisant le fardeau financier associé. Les dossiers administratifs des systèmes de santé gouvernementaux offrent la possibilité d'explorer une grande quantité de données recueillies sur une longue période. Ces données transactionnelles enregistrent les contacts des patients avec le système de santé et collectent des informations de nature organisationnelle et financière, telles que le jour, le lieu, le coût, le motif de la visite ainsi que le médecin qui l'a effectuée et le diagnostic associé. Bien qu'elles ne contiennent pas d'information sur les symptômes ou l'intensité d'une maladie, ces données enregistrées à travers le temps permettent tout de même de reconstituer la trajectoire de santé d'un patient ainsi que les diagnostics posés. Ainsi, ces données peuvent être utilisées dans l'analyse de la trajectoire de service d'une maladie, définie comme les caractéristiques des interactions d'un patient avec le système de santé, même lorsque certaines informations cliniques sont manquantes. La disponibilité des données collectées dans les systèmes de soins de santé, couplée à l'amélioration de l'analyse prédictive et de la modélisation, peut permettre d'obtenir des informations significatives. Notre objectif est de démontrer qu'il est possible d'extraire de ces bases de données déjà existantes de nouvelles informations ayant le potentiel d'optimiser la gestion du traitement de certaines maladies et les modalités de prestation de services dans le système de santé, afin de contribuer à son amélioration avec une approche axée sur les données. Un modèle de clustering non supervisé a été appliqué aux données de la Régie de l'assurance maladie du Québec (RAMQ), afin d'identifier les trajectoires de service des patients qui présentent des problèmes mentaux à partir de leurs données administratives de santé. Nos résultats suggèrent qu'une stabilité du diagnostic tout au long de la trajectoire d'un patient pourrait être un facteur clé dans la définition de ces trajectoires de service. Nous avons observé trois types différents, caractérisés respectivement par des diagnostics stables et une consommation de soins intermédiaire, des diagnostics instables et une forte consommation de soins, et des diagnostics instables et une faible consommation de soins. En effet, notre analyse a indiqué qu'un taux plus élevé de changements de diagnostic serait associé à un taux plus élevé de changement de médecins à travers les trajectoires. Cette situation pourrait être considérée comme tributaire de la capacité du prestataire de santé à assurer la continuité des soins ou l'accès aux médecins. Ensemble, ces observations suggèrent qu'une part de l'hétérogénéité clinique des trajectoires chez les patients pourrait provenir des services reçus. L'utilisation de modèles de régression sur nos données suggère qu'un parcours de soins régulier peut améliorer la stabilité de la trajectoire du patient. En fait, les patients qui ont moins souvent changé de médecin, et qui étaient pour la plupart sous les soins de spécialistes, ont tendance à avoir peu de changements de diagnostic. Jumelé avec des informations sur la prévalence estimée d'un trouble donné dans la population dans le futur, ce constat pourrait aider les gestionnaires de soins de santé à mieux prévoir le besoin de spécialistes dans leurs institutions. Le moment du diagnostic et les suivis réguliers semblent également contribuer à diminuer le changement de diagnostic : ces résultats suggèrent que plus de ressources sont nécessaires en début de trajectoire afin d'assurer un diagnostic correct, tout en soulignant l'importance des suivis réguliers et d'une charge de travail adéquate pour les médecins spécialisés. Nos résultats ont le potentiel de motiver de futures études abordant ces questions si importantes pour les décideurs. / In recent years, various governments have carefully considered the issue of access to mental care, among which Quebec and Canada, with several appeals to improve the health care system. Among mental disorders, three chronic diseases in particular, Major Depressive Disorder (MDD), Bipolar Disorder (BP) and Schizophrenia (SZ), have a profound impact on both patients' quality of life and productivity involving economic costs that amount to hundreds of billions of dollars yearly in Canada, United the States and Europe. Guaranteeing the highest quality of care and access to resources for health patients is thus paramount for an improved functioning of society. Governmental administrative health records offer the opportunity to explore a vast amount of data collected for a long period of time. These transactional data register contacts with the health care system, and collect information of organizational and financial nature, such as date, place, cost, reason for the visit, the doctor who performed it and the associated diagnosis. While they do not gather symptoms or severity of a disease, that especially in the case of mental diseases could be difficult to correctly assess, the longitudinal data recorded allow to reconstruct the health trajectory of a patient as well as the given diagnoses. Thus, they can be used in the analysis of the service trajectory of a disease, defined as the characteristics of the interactions of a patient with the health care system, even when clinical information is missing. The availability of data collected in health care systems together with the improvements in predictive analysis and modelling allows to obtain meaningful insights, with the goal of extracting novel information having the potential of optimizing illness management and modalities of service delivery and contributing to its improvement with a data-driven approach. Unsupervised clustering models were applied to data from Régie de l'assurance maladie du Québec (RAMQ), in order to identify mental patients' service trajectories from their administrative health records. Our results suggested that the stability of diagnosis across the patient's clinical course could be a key factor in the definition of service trajectories: we observed three different types, characterized respectively by stable diagnoses and intermediate care consumption, unstable diagnoses and high care consumption, and unstable diagnoses and low care consumption. Furthermore, our analysis indicated that a higher rate of diagnosis changes may be associated with a higher rate of change of doctors across the trajectories. The latter could be considered a probable proxy of the care provider' capacity to ensure continuity of care or access to doctors. Altogether, these observations suggest that a portion of the clinical differences in trajectories among patients would be associated with systemic variables, such as change of doctor, specialty of the doctor and number of visits. The use of regression models on our data suggested that a regular care path can improve the stability of the patient trajectory. In fact, patients that had fewer doctor changes and that were mostly under the care of Specialists tend to have fewer diagnosis changes. Coupled with information about the estimated prevalence of a given disorder in the population in the future, health care managers could forecast the need for Specialists. Time of diagnosis and regular follow-ups also seemed to contribute to less diagnosis change: these findings suggested that more resources are needed at the beginning of the trajectory in order to ensure a correct diagnosis, while underlining the importance of regular follow-ups and adequate work charge for Specialists. Our findings have the potential to motivate future studies addressing such important questions for decision and policy makers.