Les lymphoproliférations survenant après transplantation sont une situation rare mais préoccupante car mettant en jeu la survie des patients. Ces hémopathies ont des caractéristiques épidémiologiques et physio-pathologiques qui les distinguent des lymphomes du sujet immunocompétent. Nous nous sommes intéressé à l’analyse des facteurs de risque associés aux lymphomes post-greffe et à la recherche de facteurs pronostiques de survie des patients par l’analyse détaillée des registres américain et français de patients transplantés rénaux. Le Registre Français des lymphomes survenant après transplantation rénale a permis de recenser tous les cas de syndromes lymphoprolifératifs se développant chez des patients adultes survenant entre le 1er janvier 1998 et le 31 décembre 2007. Tous les centres français de Transplantation rénale ont participé. Nous avons recensé 500 cas de lymphomes sur une période de 10 ans. Les différentes analyses de cette base de données ont donné lieu à la publication d’une analyse intermédiaire sur les 230 premiers cas, à une publication consacrée à l’incidence et aux facteurs de risque de développement des lymphomes surla cohorte complète et à une publication concernant les facteurs pronostiques de décès des patients porteurs d’une lymphoprolifération avec établissement d’un score de risque spécifique de cette population. D’autre part, cette base de données unique au monde représente un support intéressant pour le développement de travaux de recherche: étude de l’origine des cellules tumorales, étude des facteurs de susceptibilité pharmacogénétique au développement des lymphoprolifération post-greffe, étude des microRNA de l’EBV dans les lymphomes post-greffe. / Post transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) are a rare but serious complication occurring after kidney transplantation. Features of PTLD are specific and different of those of immunocompetent patients. We studied incidence, risk factors for development of PTLD and prognostic factors of patients with PTLD using two databases: American and French. The French Registry of PTLD enrolled all adult patients with PTLD occurring between the 1st January 1998 and the 31st December 2007 from all transplant centers in France. Five hundred patients were included in the Registry. This enables us to analyse first the incidence and risk factors of PTLD and second the risk factors of kidney recipients’ survival. We constructed a new prognostic score specific of transplant patients. Finally, the French Registry gave us the opportunity to support others research projects: determination of the origin of tumoral cells, analysis of pharmacogenetic factors associated with the risk of developing PTLD, study of EBV microRNA in lymphoproliferations.

RESUME Introduction Dans le monde, presque 10,6 millions d’enfants meurent chaque année avant d’avoir atteint leur cinquième anniversaire. En dépit de l’existence théorique d’interventions curatives efficaces, on constate que la mortalité intrahospitalière peut demeurer très élevée dans les services de pédiatrie de nombreux pays à faible revenu notamment en Afrique. Pour améliorer la prise en charge des enfants dans ces hôpitaux et par conséquent la survie des enfants, il est nécessaire avant tout de faire le constat de la situation et de la reconnaître, d’en analyser les causes, de s’attaquer aux déterminants vulnérables et de se doter d’outils d’évaluation de la qualité de soins dans les hôpitaux. En tant que pédiatre oeuvrant à l’HPG, j’ai constaté que la mortalité intrahospitalière était élevée. Fruit d’une démarche personnelle, ce travail avait pour objectif global la réduction de cette mortalité. Pour y arriver, les objectifs spécifiques étaient les suivants : 1) Décrire et évaluer la qualité des soins intrahospitaliers chez les enfants à l’HPG. 2) Préciser la mortalité intrahospitalière globale ainsi que les mortalités spécifiques. 3) Etudier l’importance des facteurs associés à la surmortalité des enfants à l’Hôpital Provincial de Goma. 4) Construire un modèle de prédiction de la mortalité globale intrahospitalière ainsi qu’un score pronostique adapté au contexte. 5) Mettre en place un programme de formation et de supervision du personnel médical et paramédical. 6) Etudier l’impact de ce programme sur la mortalité intrahospitalière. Méthodologie Les analyses ont porté sur les données des études qui se sont déroulés dans le service de pédiatrie de l’hôpital provincial de Goma (HPG), il s’agit des études suivantes: une étude descriptive d’observation d’évaluation de la qualité des soins intrahospitaliers des enfants en décembre 2004 (étude qualitative utilisant la méthode de Nolan), une étude de cohorte prospective intrahospitalière portant sur les indicateurs prédictifs de la mortalité (du 1er avril 2003 au 31 mars 2004) (« avant ») , suivi d’une intervention dont l’impact avait été évalué de nouveau par une étude de cohorte prospective intrahospitalière (du 1er janvier 2005 au 31 décembre 2005) (« après ») (étude d’intervention quasi-expérimentale). Résultats Les résultats du travail étaient les suivants : A) -Les facteurs qui augmentent le risque de décès étaient la référence tardive et la sévérité de la maladie à l’admission. -Les facteurs limitant la qualité de la prise en charge et qui contribuaient probablement au mauvais pronostic étaient : 1) A l’admission, le triage n’était pas toujours correctement fait, les soins d’urgences étaient retardés l’après-midi et la nuit et 12% des admissions étaient différés. Il n’y avait pas de grille d’évaluation initiale, ni des guides pratiques de l’OMS, ni les guides standardisés de prise en charge, ni de kit d’urgence. 2) En hospitalisation, il y avait une insuffisance en nombre du staff (surtout l’après-midi et la nuit), le monitoring de base et les soins infirmiers étaient insuffisants surtout la nuit, les cliniciens notaient les signes cliniques, mais ne les documentaient pas toujours, le délai pour avoir le diagnostic était trop long et l’indisponibilité des médicaments prescrits. -Le staff du service avait des connaissances théoriques et pratiques insuffisantes et une motivation insuffisante B) -Durant la première étude de cohorte, une mortalité globale de 15,9% et des mortalités spécifiques anormalement élevées ont été observés. Les enfants les plus à risque de décès avaient, à l’admission, les caractéristiques suivantes : un âge < 1 an, un périmètre brachial < 115 mm ou un retard de croissance pondérale (-3< Z-PPA ≤ -2 et Z-PPA ≤ -3), une altération de la conscience, une raideur de la nuque, un tirage intercostal et une infection. C) -Ces premières données avaient permis de construire le modèle Goma1 basé essentiellement sur les indicateurs suivants : l’âge, le périmètre brachial, l’état de conscience et le type d’infection. Grâce au score pronostique, il était destiné à la sélection à l’admission des enfants à risque élevé de décès pour une admission en soins intensifs et à la standardisation de la mortalité en vue de l’évaluation de la qualité de prise en charge. D) -Une intervention a été menée, en décembre 2004 portant essentiellement sur la formation et la supervision du personnel de santé oeuvrant à l’HPG. Grâce à une évaluation avant-après, on a pu déterminer l’impact probable de cette intervention : la mortalité globale a diminué de 15,9% (avant l’intervention) à 4,6% (après l’intervention) et restait toujours plus basse après l’intervention et après ajustement à l’aide du modèle. Conclusions La mortalité pédiatrique intrahospitalière est généralement beaucoup trop élevée et c’était le cas à l’HPG. Notre démarche après ce constat et l’évaluation de la qualité des soins donnés aux enfants sur base d’un questionnaire qualitatif a été d’intervenir sur un des points mis en exergue par cette évaluation (formation et supervision du personnel insuffisante) et d’évaluer l’impact de ce programme sur la mortalité globale. Les résultats ont suggéré un impact positif de ce programme (mortalité globale de 15,9% avant l’intervention et de 4,6% après l’intervention). Si de nombreuses critiques liées à la méthodologie (évaluation uniquement qualitative, étude quasi-expérimentale avant-après, intervention limitée, etc) doivent être épinglées et limitent la portée de ce travail, la démarche entreprise a cependant permis de mobiliser le personnel de santé oeuvrant dans des conditions difficiles, autour d’un projet commun et améliorer ainsi la prise en charge des enfants hospitalisés à l’HPG.

La transplantation hépatique (TH) est la seule intervention possible en cas de défaillance hépatique terminale. Une des limitations majeures à la TH est la pénurie d'organes. Pour pallier ce problème, les critères de sélection des donneurs ont été élargis avec l'utilisation de foie de donneurs dits à "critères étendus" (extended criteria donor (ECD)). Cependant, il n'existe pas de définition univoque de ces foies ECD. Un score donneur américain a donc été mis en place : le Donor Risk Index (DRI), pour qualifier ces greffons. Mais à qui doit-on donner ces greffons "limites"? En effet, une utilisation appropriée des greffons ECD pourrait réduire la pénurie d'organes. Le but de cette thèse est d'établir un nouveau système d'allocation des greffons qui permettrait à chaque greffon d'être transplanté au candidat dont la transplantation permettra le plus grand bénéfice de survie et d'évaluer l'appariement entre donneurs et receveurs en tenant compte des greffons ECD.La première étape a consisté à effectuer une validation externe du DRI ainsi que du score qui en découle : l'Eurotransplant-DRI. Toutefois la calibration et la discrimination n'étaient pas maintenus dans la base française. Un nouveau score pronostique donneur a donc été élaboré : le DRI-Optimatch, à l'aide d'un modèle de Cox donneur ajusté sur les covariables receveur. Le modèle a été validé par bootstrap avec correction de la performance par l'optimisme.La seconde étape consista à explorer l'appariement entre donneur et receveur afin d'attribuer les greffons ECD de manière optimale. Il a été tenu compte des critères donneurs et receveurs, tels qu'évalués par le DRI-Optimatch et par le MELD (Model for End-stage Liver Disease, score pronostique receveur), respectivement. La méthode de stratification séquentielle retenue s'inspire du principe de l'essai contrôlé randomisé. Nous avons alors estimé, à l'aide de rapport de risques, quel bénéfice de survie un patient donné (repéré à l'aide du MELD) pourrait avoir avec un greffon donné (repéré à l'aide du DRI-Optimatch) en le comparant avec le groupe de référence composé des patients (même MELD), éligibles à la greffe, restés sur liste dans l'attente d'un meilleur greffon (DRI-Optimatch plus petit).Dans une troisième étape, nous avons développé un système d'allocation basé sur le bénéfice de survie alliant deux grands principes dans l'allocation de greffons; l'urgence et l'utilité. Dans ce type de système, un greffon alloué est attribué au patient avec la plus grande différence entre la durée de vie post-transplantation prédite et la durée estimée sur la liste d'attente pour un donneur spécifique. Ce modèle est principalement basé sur deux modèles de Cox : un pré-greffe et un post-greffe. Dans ces deux modèles l'évènement d'intérêt étant le décès du patient, pour le modèle pré-greffe, la censure dépendante a été prise en compte. En effet, sur liste d'attente le décès est bien souvent censuré par un autre évènement : la transplantation. Une méthode dérivée de l'Inverse Probability of Censoring Weighting a été utilisée pour pondérer chaque observation. De plus, données longitudinales et données de survie ont aussi été utilisées. Un modèle "en partie conditionnel", permettant d'estimer l'effet de covariables dépendantes du temps en présence de censure dépendante, a été utilisé pour modéliser la survie pré-greffe.Après avoir développé un nouveau système d'allocation, la quatrième et dernière étape, nous a permis de l'évaluer à travers de simulation d'évènement discret ou DES : Discret Event Simulation. / Liver transplantation (LT) is the only life-saving procedure for liver failure. One of the major impediments to LT is the shortage of organs. To decrease organ shortage, donor selection criteria were expanded with the use of extended criteria donor (ECD). However, an unequivocal definition of these ECD livers was not available. To address this issue, an American Donor Risk Index (DRI) was developed to qualify those grafts. But to whom should those ECD grafts be given? Indeed, a proper use of ECD grafts could reduce organ shortage. The aim of this thesis is to establish a new graft allocation system which would allow each graft to be transplanted in the candidate whose LT will allow the greatest survival benefit; and to evaluate the matching between donors and recipients taking into account ECD grafts.The first step was the external validation of the DRI as well as the resultant Eurotransplant-DRI score. However, calibration and discrimination were not maintained on the French database. A new prognostic donor score: the DRI-Optimatch was then developed using a Cox donor model with adjustment on recipient covariates. The model was validated by bootstrapping with correction of the performance by the optimism.The second step was to explore the matching between donors and recipients in order to allocate ECD grafts optimally. Consideration should be given to the donor and recipient criteria, as assessed by the DRI-Optimatch and the Model for End-stage Liver Disease (MELD), respectively. The sequential stratification method retained is based on the randomized controlled trial principle. We then estimated, through hazard ratios, the survival benefit for different categories of MELD and DRI-Optimatch compared against the group of candidates remaining on the wait list (WL) and waiting for a transplant with a graft of better quality (lower DRI-Optimatch).In the third step, we have developed an allocation system based on survival benefit combining the two main principles in graft allocation; urgency and utility. In this system, a graft is allocated to the patient with the greatest difference between the predicted post-transplant life and the estimated waiting time for a specific donor. This model is mainly based on two Cox models: pre-LT and post-LT. In these two models the event of interest being the death of the patient, for the pre-graft model, the dependent censoring was taken into account. Indeed, on the WL, death is often censored by another event: transplantation. A method derived from Inverse Probability of Censoring Weighting was used to weight each observation. In addition, longitudinal data and survival data were also used. A partly conditional model, to estimate the effect of time-dependent covariates in the presence of dependent censoring, was therefore used for the pre-LT model.After developing a new allocation system, the fourth and final step was to evaluate it through Discrete Event Simulation (DES).

Introduction<p>Dans le monde, presque 10,6 millions d’enfants meurent chaque année avant d’avoir atteint leur cinquième anniversaire. En dépit de l’existence théorique d’interventions curatives efficaces, on constate que la mortalité intrahospitalière peut demeurer très élevée dans les services de pédiatrie de nombreux pays à faible revenu notamment en Afrique. Pour améliorer la prise en charge des enfants dans ces hôpitaux et par conséquent la survie des enfants, il est nécessaire avant tout de faire le constat de la situation et de la reconnaître, d’en analyser les causes, de s’attaquer aux déterminants vulnérables et de se doter d’outils d’évaluation de la qualité de soins dans les hôpitaux. En tant que pédiatre oeuvrant à l’HPG, j’ai constaté que la mortalité intrahospitalière était élevée. Fruit d’une démarche personnelle, ce travail avait pour objectif global la réduction de cette mortalité.<p>Pour y arriver, les objectifs spécifiques étaient les suivants :<p>1) Décrire et évaluer la qualité des soins intrahospitaliers chez les enfants à l’HPG.<p>2)Préciser la mortalité intrahospitalière globale ainsi que les mortalités spécifiques.<p>3)Etudier l’importance des facteurs associés à la surmortalité des enfants à l’Hôpital Provincial de Goma.<p>4)Construire un modèle de prédiction de la mortalité globale intrahospitalière ainsi qu’un score pronostique adapté au contexte.<p>5)Mettre en place un programme de formation et de supervision du personnel médical et paramédical.<p>6)Etudier l’impact de ce programme sur la mortalité intrahospitalière. <p><p>Méthodologie<p>Les analyses ont porté sur les données des études qui se sont déroulés dans le service de pédiatrie de l’hôpital provincial de Goma (HPG), il s’agit des études suivantes: une étude descriptive d’observation d’évaluation de la qualité des soins intrahospitaliers des enfants en décembre 2004 (étude qualitative utilisant la méthode de Nolan), une étude de cohorte prospective intrahospitalière portant sur les indicateurs prédictifs de la mortalité (du 1er avril 2003 au 31 mars 2004) (« avant ») ,suivi d’une intervention dont l’impact avait été évalué de nouveau par une étude de cohorte prospective intrahospitalière (du 1er janvier 2005 au 31 décembre 2005) (« après ») (étude d’intervention quasi-expérimentale). <p><p>Résultats<p>Les résultats du travail étaient les suivants :<p>A) -Les facteurs qui augmentent le risque de décès étaient la référence tardive et la sévérité de la maladie à l’admission. <p>-Les facteurs limitant la qualité de la prise en charge et qui contribuaient probablement au mauvais pronostic étaient :<p>1)A l’admission, le triage n’était pas toujours correctement fait, les soins d’urgences étaient retardés l’après-midi et la nuit et 12% des admissions étaient différés. Il n’y avait pas de grille d’évaluation initiale, ni des guides pratiques de l’OMS, ni les guides standardisés de prise en charge, ni de kit d’urgence.<p>2)En hospitalisation, il y avait une insuffisance en nombre du staff (surtout l’après-midi et la nuit), le monitoring de base et les soins infirmiers étaient insuffisants surtout la nuit, les cliniciens notaient les signes cliniques, mais ne les documentaient pas toujours, le délai pour avoir le diagnostic était trop long et l’indisponibilité des médicaments prescrits.<p>-Le staff du service avait des connaissances théoriques et pratiques insuffisantes et une motivation insuffisante<p>B)-Durant la première étude de cohorte, une mortalité globale de 15,9% et des mortalités spécifiques anormalement élevées ont été observés. Les enfants les plus à risque de décès avaient, à l’admission, les caractéristiques suivantes :un âge < 1 an, un périmètre brachial < 115 mm ou un retard de croissance pondérale (-3< Z-PPA ≤ -2 et Z-PPA ≤ -3), une altération de la conscience, une raideur de la nuque, un tirage intercostal et une infection.<p>C)-Ces premières données avaient permis de construire le modèle Goma1 basé essentiellement sur les indicateurs suivants :l’âge,le périmètre brachial, l’état de conscience et le type d’infection. Grâce au score pronostique, il était destiné à la sélection à l’admission des enfants à risque élevé de décès pour une admission en soins intensifs et à la standardisation de la mortalité en vue de l’évaluation de la qualité de prise en charge. <p>D)-Une intervention a été menée, en décembre 2004 portant essentiellement sur la formation et la supervision du personnel de santé œuvrant à l’HPG. Grâce à une évaluation avant-après, on a pu déterminer l’impact probable de cette intervention :la mortalité globale a diminué de 15,9% (avant l’intervention) à 4,6% (après l’intervention) et restait toujours plus basse après l’intervention et après ajustement à l’aide du modèle. <p><p>Conclusions<p>La mortalité pédiatrique intrahospitalière est généralement beaucoup trop élevée et c’était le cas à l’HPG.<p>Notre démarche après ce constat et l’évaluation de la qualité des soins donnés aux enfants sur base d’un questionnaire qualitatif a été d’intervenir sur un des points mis en exergue par cette évaluation (formation et supervision du personnel insuffisante) et d’évaluer l’impact de ce programme sur la mortalité globale.<p>Les résultats ont suggéré un impact positif de ce programme (mortalité globale de 15,9% avant l’intervention et de 4,6% après l’intervention).<p>Si de nombreuses critiques liées à la méthodologie (évaluation uniquement qualitative, étude quasi-expérimentale avant-après, intervention limitée, etc) doivent être épinglées et limitent la portée de ce travail, la démarche entreprise a cependant permis de mobiliser le personnel de santé œuvrant dans des conditions difficiles, autour d’un projet commun et améliorer ainsi la prise en charge des enfants hospitalisés à l’HPG. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished