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Effet de la publication des résultats de l'étude de la Women's Health Initiative sur l'utilisation de l'hormonothérapie de remplacement par les femmes testées pour une prédisposition génétique au cancer du seinVallée, Marie-Hélène 11 April 2018 (has links)
Depuis la publication des résultats de l'étude de la Women's Health Initiative (WHI) en juillet 2002, l'utilisation d'hormonothérapie de remplacement (HTR) a diminué substantiellement au sein de la population générale. Cependant, l'impact que les résultats de cette étude ont eu sur l'utilisation d'HTR par les femmes à haut risque de cancer du sein héréditaire demeure inconnu. Cette étude vise à comparer l'utilisation d'HTR, avant et après la publication des résultats de l'étude de la WHI, par les femmes testées pour une prédisposition génétique au cancer du sein. L'utilisation d'HTR a été évaluée à l'aide d'un questionnaire postal auto-administré un an suivant la divulgation du résultat du test génétique BRCA1/2. Les résultats obtenus indiquent que, globalement, l'utilisation d'HTR chez ces femmes demeure faible et ne semble pas avoir été influencée par la publication des résultats de l'étude de la WHI. Cependant, chez les non-porteuses de la mutation familiale, l'utilisation d'HTR a diminué significativement suivant la publication des résultats de l'étude de la WHI, une réduction similaire à celle observée chez les femmes de la population générale. Cette diminution concorde avec les recommandations émises par la Société canadienne du cancer suite à la publication de l'étude de la WHI à propos de l'utilisation d'HTR.
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Association entre les variants rares du gène Abraxas et la susceptibilité au cancer du sein : une étude cas-témoinsRenault, Anne-Laure 20 April 2018 (has links)
Ce mémoire est le fruit d’un travail de deux ans dans le laboratoire de Génomique des Cancer du Dr Simard. La première partie du mémoire est une mise en contexte sur le cancer du sein et sur les deux principales voies de réparation des cassures doubles brins de l’ADN, puis se poursuit par la problématique ayant menée à l’élaboration de mon projet. Cette partie s’achève par le descriptif des techniques de laboratoire et des outils d’analyse utilisés pour ce projet. En deuxième partie se trouve l’article scientifique rédigé à partir des résultats obtenus pendant mes recherches, avant de se terminer par une conclusion.
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Caractérisation fonctionnelle de variations génétiques dans PALB2, un gène de susceptibilité au cancer du seinDucy, Mandy 26 June 2019 (has links)
PALB2 (Partner And Localizer of BRCA2) est un gène de prédisposition au cancer du sein à forte pénétrance. En effet, les mutations pathogéniques dans PALB2 augmentent le risque de développer la maladie de 8 à 9 fois pour les porteuses de moins de 40 ans et de 3 à 4 fois au cours de leur vie. À ce jour, environ 200 variations de type faux sens localisées dans PALB2 ont été identifiées en clinique, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, mais très peu ont été caractérisées fonctionnellement. De plus, aucune méthode d’analyse fonctionnelle à grande échelle de ces variants de signification incertaine n’a été élaborée pour le moment. Par conséquent, les médecins et conseillers en génétique ne sont pas en mesure d’interpréter l’effet de ces variations en termes de risque et la prise de décision quant au suivi de ces porteuses, la communication de leur risque, la divulgation aux membres de la famille, le recours aux chirurgies préventives ou encore le choix des stratégies de traitement est complexe. La compréhension de l’effet des variations faux sens sur la fonction de PALB2 est donc indispensable pour leur classification et leur interprétation en clinique. PALB2 étant un médiateur de la réparation des cassures double-brin par recombinaison homologue, nous avons proposé d’établir une méthode systématique d’essais biochimiques et cellulaires, centrée sur la fonction de PALB2 dans la recombinaison homologue. Nous avons émis l’hypothèse que cette méthode de caractérisation fonctionnelle est suffisante pour classer ces variants comme bénins ou délétères pour la fonction de PALB2 dans la recombinaison homologue. Ainsi, au cours de mon doctorat, j’ai participé à la caractérisation fonctionnelle d’une centaine de variations faux sens ainsi qu’une mutation tronquante localisées dans PALB2. Nos travaux montrent que notre méthode systématique est pertinente pour la caractérisation fonctionnelle des variants de signification incertaine. En effet, nous avons identifié plusieurs variants faux sens qui présentent des défauts importants ou intermédiaires de recombinaison homologue et qui favorisent ainsi l’instabilité génomique et la carcinogénèse. Enfin, nous avons montré que le score de formation de foyers RAD51 est un bon marqueur des tumeurs de cancer du sein avec des défauts de recombinaison homologue sensibles aux traitements basés sur les inhibiteurs de PARP.
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Structure and biological function of human 3-alpha hydroxysteroid dehydrogenase type 3 in breast cancerZhang, Bo 20 April 2018 (has links)
La 3-alpha hydroxystéroïde déshydrogénase de type 3 humaine (3α-HSD3) a un rôle essentiel dans l’inactivation de la 5α-dihydrotestostérone (5α-DHT). Par une combinaison de la mutagenèse, de la cinétique et de la cristallographie par rayon-X, nous démontrons que la mutation de la Valine54 à la Leucine54 dans la 3α-HSD3 réduit sa capacité d’inactivation de la 5α-DHT et améliore une activité 20-alpha hydroxystéroïde déshydrogénase. Par ailleurs, la structure cristalline de la 3α-HSD3 en complexe avec la 5α-androstane-3,17-dione/épi-androstérone (A-dione/epi-ADT) a été obtenue par la co-cristallisation, avec la 5α-DHT, ce qui implique que la 5α-DHT a des modes de liaison alternative avec la 3α-HSD3. La suppression de l’expression de la 3α-HSD3 par des ARNsi ne fait pas seulement qu’augmenter la concentration de la 5α-DHT dans les cellules MCF7, mais elle diminue aussi la prolifération cellulaire des cellules MCF7 en présence de 5α-DHT. Le récepteur des estrogènes de type alpha (ERα) contrôle le développement sexuel et les fonctions reproduction. Nous avons mis en place une méthode de purification du fragment de l’ERα incluant son domaine de liaison à l’ADN et de son domaine de liaison au ligand (DBD-LBD). La cristallogenèse préliminaire de l’ERα DBD-LBD en complexe avec les éléments de réponse à l’estrogène a été effectuée. Par ailleurs, nous avons rapporté une méthode de purification simple et efficace pour le domaine de liaison au ligand de l’ERα. / Human 3-alpha hydroxysteroid dehydrogenase type 3 (3α-HSD3) has an essential role in the inactivation of androgen 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT). By a combination of mutagenesis, kinetics and X-ray crystallography, we demonstrate that the mutation of Valine54 to Leucine54 in 3α-HSD3 reduces its 5α-DHT inactivation ability and enhances a 20-alpha hydroxysteroid dehydrogenase activity. Furthermore, the crystal structure of 3α-HSD3 in complex with 5α-androstane-3,17-dione/epi-androsterone (A-dione/epi-ADT) is obtained by co-crystallization with 5α-DHT, which implies that 5α-DHT has the alternative binding mode within 3α-HSD3. Suppression of 3α-HSD3 expression by specific siRNA not only increases 5α-DHT concentration in MCF7 cells, but also decreases MCF7 cell proliferation in the presence of 5α-DHT. Estrogen receptor alpha (ERα) controls sexual development and reproductive functions. We establish a purification protocol of ERα fragment including its DNA binding domain and ligand binding domain (DBD-LBD). Preliminary crystallogenesis of ERα DBD-LBD in complex with estrogen response elements is carried out. Additionally, we report a simple and efficient purification method for ERα LBD.
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The human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in the breast cancer : from measurement to targeted treatmentFurrer, Daniela 29 November 2019 (has links)
La surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et/ou l’amplification du gène HER2 sont des facteurs prédictifs du cancer du sein. Avec l’introduction du traitement ciblé au trastuzumab, l’évaluation fiable d’HER2 est devenue essentielle. Malheureusement, jusqu’à 50% des patientes HER2-positives développent une résistance envers ce médicament. Les objectifs étaient : 1) déterminer la façon la plus fiable et économique pour évaluer le statut HER2 (cohorte de 521 cas consécutifs de cancer du sein); 2) examiner l’association entre deux polymorphismes d’HER2 (Ile655Val et Ala1170Pro), la consommation de tabac et d’alcool et la réponse au trastuzumab (cohorte de 236 patientes HER2-positives traitées au trastuzumab). De plus, dans une étude pilote, nous avons examiné l’association entre les patrons de méthylation d’ADN dans la tumeur et la réponse au trastuzumab (cohorte de 12 patientes HER2-positives traitées au trastuzumab). Le statut HER2 a été évalué par immunohistochimie (IHC), hybridation fluorescente in situ (FISH) et essai TaqMan. Nous avons comparé le statut HER2 déterminé par FISH sur lame complète (LC, un tissu par lame) et par matrice tissulaire (TMA, 60 tissus par lame), ainsi que le statut HER2 évalué par IHC et FISH sur le bloc ayant servi pour le diagnostic (bloc diagnostique) et sur un bloc choisi aléatoirement (bloc aléatoire). Les informations cliniques ont été obtenues dans les dossiers médicaux, celles sur la consommation de tabac et d’alcool par des questionnaires validés. Le patron de méthylation d’ADN a été évalué en utilisant la micropuce Illumina Infinium HumanMethylation450 BeadChip. La concordance générale entre le statut HER2 déterminé par FISH sur LC et TMA était de 98,2%, et celle entre les blocs diagnostiques et aléatoires était de 98,0% au FISH et de 93,6% à l’IHC. La consommation de tabac et l’allèle Val étaient associés à une moins bonne réponse, tandis que la consommation d’alcool était associée à une meilleure réponse. Le patron de méthylation dans les tumeurs de patientes atteintes d’un cancer du sein HER2- positif qui ont développé une résistance au trastuzumab diffère de celui des patientes qui répondent au traitement. Cependant, ces résultats semblent dépendre de la méthode bioinformatique d’analyse utilisée. Nous concluons que l’évaluation d’HER2 par FISH sur TMA représente une méthode fiable et économique. Les taux de concordances obtenus par FISH, mais pas ceux observés à l’IHC, satisfont l’exigence du Collège des pathologistes américains d’au moins 95% de concordance entre les résultats obtenus avec la méthode de référence et la nouvelle méthode. Le tabagisme, la consommation d’alcool et le polymorphisme HER2 Ile655Val pourraient influencer la réponse au traitement au trastuzumab. / The overexpression of the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) and/or HER2 gene amplification are predictive factors in breast cancer. Following the HER2-targeted treatment with trastuzumab, the reliable evaluation of HER2 has become essential. Unfortunately, up to 50% of HER2-positive breast cancer patients develop resistance towards this drug. The objectives were: 1). To determine the most reliable and economical method to evaluate HER2 status (cohort of 521 consecutive breast cancer cases); 2). To examine the association between tobacco and alcohol consumption, and two HER2 polymorphisms (Ile655Val and Ala1170Pro), and the response to trastuzumab (cohort of 236 HER2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab). Moreover, in a pilot study, we explored the association between genome-wide DNA methylation patterns in breast cancer tissues and the response to trastuzumab (cohort of 12 breast cancer patients treated with trastuzumab). HER2 status was evaluated by immunohistochemistry (IHC), fluorescence in situ hybridization (FISH), and TaqMan assay. We compared HER2 status determined by FISH on whole tissue (WT, one tissue per slide) section and tissue microarray (TMA, 60 tissues per slide) section, and HER2 status evaluated by IHC and FISH on the block used for diagnostic (diagnostic block) and on a randomly chosen additional block (random block). Clinicopathological information were assessed by review of medical records, tobacco and alcohol consumption by an administered validated questionnaire. DNA methylation patterns were evaluated using the Illumina Infinium HumanMethylation450 BeadChip. Overall concordance between HER2 status determined by FISH on WT and TMA sections was 98.2% and that between diagnostic and random blocks was 98.0% for FISH and 93.6% for IHC. Tobacco consumption and the Val allele were associated with a worse response, whereas alcohol consumption was associated with a better response. Methylation pattern in tumor tissues of HER2-positive breast cancer patients who acquired resistance to trastuzumab treatment differed from that of HER2-positive breast cancer patients who responded to trastuzumab treatment. However, this observation seemed to depend upon the method of bioinformatics analysis used. We conclude that FISH performed on TMA section represents a reliable and economical method for the evaluation of HER2. Results obtained by FISH, but not those obtained by IHC, fulfill the recommendations of the College of American Pathologists of concordance greater than 95% between the reference method and the new method. Tobacco use, alcohol consumption and Ile655Val HER2 polymorphism might influence the response to trastuzumab treatment.
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Développement d'outils bioinformatiques et de méthodologies d'apprentissage machine pour une meilleure compréhension des éléments génétiques sous-jacents à la susceptibilité au cancer du seinLemaçon, Audrey 10 July 2019 (has links)
Le cancer du sein est l'une des principales causes de décès par cancer chez les Canadiennes (1 sur 8 le développera au cours de sa vie et 1 sur 31 en décédera). Les études suggèrent que la majorité des cancers du sein se développent dans une faible portion de femmes ayant une susceptibilité génétique à la maladie. L'évaluation personnalisée de ce risque étant basée sur la conviction que la population peut se diviser en plusieurs groupes selon le risque génétique individuel inhérent, il est indispensable d'identier les acteurs responsables de cette susceptibilit é génétique pour pouvoir offrir, à ces femmes à risque, des mesures préventives adaptées à leur risque. Ainsi, depuis la découverte des gènes associés au cancer du sein, BRCA1 en 1994 et BRCA2 en 1995, d'énormes efforts ont été fournis an d'identier les éléments génétiques sous-jacents au risque du cancer du sein et de nombreuses autres mutations délétères ont été découvertes dans des gènes de susceptibilité tels que PTEN, PALB2 ou CHEK2. Malheureusement, malgr é les efforts engagés dans cette recherche, les gènes/loci de susceptibilité connus à ce jour n'expliquent qu'environ la moitié du risque génétique liée à cette maladie. Conscients des enjeux, de nombreux groupes d'études internationaux se sont associés en consortiums tels que le Breast Cancer Association Consortium (BCAC) ou le Consortium of Investigators of Modi ers of BRCA1/2 (CIMBA), an d'unir leur ressources pour l'identication de ce qu'on a appelé "l'héritabilité manquante" du cancer du sein. Plusieurs hypothèses ont été formulées quant aux sources de cette héritabilité manquante et, parmi ces hypothèses, nous en avons exploré deux. Dans un premier temps, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle il resterait de nombreux variants génétiques communs de faible pénétrance à découvrir à travers une vaste étude d'association pangénomique réalisée dans le cadre de l'OncoArray Network. Dans un second temps, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle des variants, plus rares mais de pénétrance plus forte, seraient à découvrir dans les régions codantes du génome, à travers l'évaluation du potentiel prédictif de ces variants via une approche innovante d'analyse de données d'exomes. Ainsi, nous avons pu démontrer la véracité de la première hypothèse par la découverte de 65 nouveaux locus associés à la susceptibilité au cancer du sein global. De plus, ces travaux ayant mis en lumière des besoins en terme d'assistance à l'analyse des signaux d'association, nous avons développé deux outils d'aide à la priorisation des variants génétiques humains. Enn, la seconde hypothèse a été testée à travers le développement d'une nouvelle méthodologie multi-étapes, combinant l'analyse de génotypes et d'haplotypes. Cette approche, mettant à prot la puissance de l'apprentissage machine, a permis d'identier des nouveaux marqueurs (variants individuels ou combinés dans des haplotypes) codants potentiellement associés au phénotype. Pour les locus de susceptibilité comme pour les gènes candidats identiés lors de l'analyse des données d'exomes, il sera indispensable de conrmer leur implication ainsi que l'ampleur de leurs effets sur des cohortes externes de grande taille et puis procéder à leur caractérisation fonctionnelle. Si ces derniers sont validés, ils pourront alors être intégrés aux outils actuels de prédiction du risque du cancer du sein et favoriser ainsi une prise en charge précoce et la prescription d'interventions thérapeutiques mieux adaptées pour les femmes à risque. / Breast cancer is one of the leading causes of death from cancer among Canadian women (about 1 in 8 Canadian women will develop breast cancer during her lifetime and 1 in 31 will die from the disease). Evidence suggests that most breast cancer cases develop in a small proportion of women with a genetic susceptibility to the disease. Since the personalized assessment of this risk is based on the certainty that women can be divided into several groups according to their inherent genetic risk, it is essential to identify the actors responsible for this genetic susceptibility to breast cancer in order to offer these at-risk women, personalized preventive measures. Thus, since the discovery of the associated genes BRCA1 in 1994 and BRCA2 in 1995, tremendous efforts have been made to identify the genetic components underlying breast cancer risk and many other deleterious mutations have been uncovered in susceptibility genes such as PTEN, PALB2 or CHEK2. Unfortunately, despite these efforts, the susceptibility genes/loci known to date only explain about half of the genetic risk associated with this disease. Acknowledging the challenges, many international groups have partnered in consortia such as the Breast Cancer Consortium (BCAC) or the Consortium of Investigators of Modiers of BRCA1/2 (CIMBA) to join their resources for the identication of what has been called breast cancer "missing heritability". Several hypotheses have been formulated as to the sources of this missing heritability and, among these hypotheses, we have explored two. First, we tested the hypothesis of many common low penetrance genetic variants still to be discovered through a large genome-wide association study conducted within the OncoArray Network. In a second step, we tested the hypothesis according to which rarer variants of higher penetrance, could be discovered in the coding regions of the genome, through the evaluation of the predictive power of these variants by an innovative approach of exomes data analysis. Thus, we were able to demonstrate the veracity of the rst hypothesis by the discovery of 65 new loci associated with overall breast cancer susceptibility. In addition, these studies having highlighted the need for assistance tools for prioritization analysis, we developed two softwares to help prioritize human genetic variants. Finally, we developed a new multi-step methodology, combining the analysis of genotypes and haplotypes in order to assess the predictive power of coding variants. This approach, taking advantage of the power of machine learning, enabled the identication of new credible coding markers (variants alone or combined into haplotypes), signicantly associated with the phenotype. For susceptibility loci as well as for candidate genes identied during the analysis of exome data, it will be essential to conrm their involvement and effect size on large external sample sets and then perform their functional characterization. If they are validated, their integration into current risk prediction tools could help promote early management and well-calibrated therapeutic interventions for at-risk women.
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Evaluation of the association between common genetic variants and breast cancer riskHamdi, Yosr 24 April 2018 (has links)
Le cancer du sein est la néoplasie la plus fréquente chez la femme. Un ensemble de facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués dans cette maladie complexe. Dans le cadre de mes études doctorales, je me suis intéressée à la composante génétique associée au risque de cancer du sein chez les femmes dans la population générale ainsi qu’à la modification du risque pour ce cancer chez des porteuses de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2. Actuellement, environ la moitié de cette composante génétique est expliquée par une combinaison d'allèles à pénétrance faible, moyenne ou élevée. En outre, de récentes études ont démontré l'implication majeure de certains facteurs génétiques dans la modification du risque de cancer du sein chez des porteuses de mutations de BRCA1 et BRCA2. Dans le cadre de ce projet, nous avons étudié l’impact potentiel de certains variants génétiques dans les régions régulatrices de différents gènes et évalué leurs associations avec le risque de cancer du sein. Le projet a été divisé en deux parties : tout d'abord, nous avons évalué l'association directe entre les variants associés avec l’expression allélique différentielle et le risque de cancer du sein, afin d'identifier de nouveaux locus de susceptibilité à ce cancer. En second lieu, nous avons évalué l'impact sur l’expression génique de variants caractérisés au sein des régions promotrices de certains gènes sélectionnés, pour ensuite évaluer l’impact de ces variants sur l’expression génique. En résumé, la première partie de ce projet a conduit à l'identification d'un nouveau locus de faible pénétrance associés au risque de cancer du sein sur le locus 4q21 (rs11099601, odds ratio=1.05, p = 6.4 x 10-6), et deux nouveaux locus (11q22.3 et BRCA1- rs16942) associés avec la modification du risque de cancer du sein chez les porteuses de mutations du gène BRCA1. La seconde partie du projet a permis l'identification de nouveaux variants fonctionnels situés dans les régions promotrices des gènes ESR1, ESR2, FOXA1, RAP80, NBN et CDC7. D’autres études d’association dans de plus large cohorte ainsi que d’autres analyses fonctionnelles seront nécessaires pour confimer ces résultats, ce qui permettra de les inclure dans les nouveaux outils de prédiction de risque et ainsi assurer une estimation plus précise du risque de cancer du sein. / Breast cancer is the most common malignancy in women. A set of environmental and genetic factors are involved in this complex disease. This project focused on the genetic components of breast cancer susceptibility and breast cancer risk modification in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Currently, about half of the inherited susceptibility to breast cancer can be imputed to a combination of high-, intermediate-, and low-risk alleles. Thus, many as yet unknown susceptibility loci remain to be identified. Moreover, recent studies have provided evidence for the involvement of genetic risk factors that might considerably modify the risk of developing breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Furthermore, genome-wide association studies have shown that several genetic variants within non-coding gene regions are associated with breast cancer risk. In this project, we focused on regulatory gene variants and their association with breast cancer risk. The project was divided in two parts. In the first section, we evaluated the direct association between single-nucleotide polymorphisms associated with differential allelic expression and breast cancer risk in order to identify new loci of breast cancer susceptibility. In the second part, we evaluated the functional impact on gene expression of variants identified within the promoter regions of selected candidate genes and then, characterize the functional impact of these variants. In summary, the first part of this project has led to the identification of a new low-penetrance locus associated with breast cancer risk on the 4q21 locus (rs11099601; odds ratio=1.05, p= 6.4 x 10-6), and two new modifiers of breast cancer risk in BRCA1 mutations carriers (11q22.3 locus and the wild type allele of BRCA1). The second part of the project allowed us to describe new functional variants within the promoters of the selected breast cancer gene candidates. Other association studies in larger cohorts and further functional analysis will be required to confirm these results, which will allow their inclusion in breast cancer risk prediction tools and thus ensure a more accurate estimation of breast cancer risk.
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Comportements de santé et détresse psychologique des femmes s'engageant dans le processus d'un test génétique de prédisposition au cancer du sein BRCA1/2Bouchard, Karine 12 April 2018 (has links)
Depuis l'identification des gènes BRCA1/2, les femmes ayant une histoire familiale de cancer du sein peuvent être testées pour savoir si elles ont un risque accru de développer ce cancer. Cette étude vise à comparer certains comportements de santé et la détresse psychologique de femmes qui s'engagent dans le processus d'un test BRCA1/2 (n=640) à ceux de femmes de la population générale (n=9498). Les résultats indiquent que les femmes consultant en oncogénétique sont plus nombreuses à recourir au dépistage, à avoir de saines habitudes de vie et à éprouver de la détresse que les femmes de la population générale. Ces résultats suggèrent que les femmes qui consultent en oncogénétique sont, dans un premier temps, bien informées des recommandations médicales à leur intention et ont, dans un deuxième temps, accès à un dépistage adapté à leur risque. Néanmoins, un soutien psychosocial minimal offert à toutes les femmes s'engageant dans un test BRCA1/2 pourrait être pertinent.
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Une isoforme de Allograft Inflammatory Factor-1 (AIF1) impliquée dans le cancer du seinSlim, Ferial Amira 18 April 2019 (has links)
Le cancer du sein (BC) représente l’un des cancers les plus communs et les plus dangereux sur le plan de la mortalité et de l’incidence chez les femmes dans le monde. Celui-ci est d’autant plus récurrent dans les pays développés, notamment le Canada [2]. Il s’agit d’une maladie complexe et multifactorielle dont la sévérité et la réponse au traitement varient selon les cas et dont le diagnostic peut parfois s’avérer délicat dû à l’hétérogénéité de la pathologie. Ce projet a ainsi pour objectif d’étudier un facteur de risque potentiel du BC pouvant servir au diagnostic et au traitement des patientes atteintes. Allograft Inflammatory Factor-1 (AIF1) est une protéine impliquée dans de nombreuses maladies inflammatoires et a été également associée au cancer, cependant, dans la majorité des études, une seule des isoformes a été analysée. Nos analyses de la signature transcriptionnelle d’individus provenant de familles à risque élevé de BC (BRCA1/BRCA2 ou non-BRCA1/2 (BRCAX)) ont permis d’identifier des transcrits significativement et différentiellement exprimés entre ces différents groupes. Parmi ceux-ci, deux variants d’épissage du gène AIF1, appelés AIF1v3 et AIF1v1, étaient significativement surexprimés chez les lignées cellulaires lymphoblastoides (LCLs) des soeurs BRCAX atteintes comparativement à leurs soeurs non-atteintes. Nos études d’expression génique ont par la suite révélé que ces deux isoformes étaient majoritairement exprimées dans les tumeurs mammaires les moins sévères et que cette expression provenait du microenvironnement tumoral, AIF1v1 étant majoritairement exprimé par les lymphocytes et AIF1v3 par les macrophages. Nous avons également démontré l’effet d’un traitement à l’acide gras oméga- 3 docosahexaénoïque (DHA) sur la réduction de l’expression des deux isoformes dans des LCLs d’individus BRCAX. Pour finir, nos données montrent que l’expression des isoformes de AIF1 dans les tumeurs et le tissu adipeux mammaires corrélait avec les paramètres cliniques et métaboliques des patientes. Ainsi, les données et connaissances obtenues à travers cette étude représentent une avancée considérable pour la communauté scientifique et la recherche sur le cancer puisqu’il s’agit de la première étude portant sur AIF1v1 et son implication dans le BC, le microenvironnement tumoral et la réaction inflammatoire. / Breast cancer (BC) represents one of the most common and dangerous cancers in terms of mortality and incidence among women worldwide. It is even more recurrent in developed countries including Canada [2]. BC is a complex and multifactorial disorder, its severity and response to treatment differs from case to case and its diagnosis can be tricky due to the heterogeneity of the pathology. Thus, this project aims to study a potential BC risk factor that can be used for diagnosis and treatment of BC patients. Allograft Inflammatory Factor-1 (AIF1) is a protein involved in many inflammatory diseases that has also been associated with cancer, however, in most studies, only one isoform has been analyzed. Our analyses of the transcriptional profile of individuals from French Canadian families with high risk of BC (BRCA1/BRCA2 or not-BRCA1/2 (BRCAX)) identified significantly and differentially expressed transcripts between the different groups. Among them, two AIF1 splice variants were highly overexpressed in the BRCAX lymphoblastoid cell lines (LCLs) of the affected sister comparatively with her non-affected sister. Our gene expression analysis revealed that both isoforms were mostly expressed in the least aggressive BC and this expression resulted from the tumor microenvironment, AIF1v1 being mostly expressed by lymphocytes and AIF1v3 by activated macrophages. We also demonstrated the effect of docosahexaenoic omega-3 fatty acids (DHA) on the downregulation of AIF1 isoforms expression in BRCAX LCLs. Lastly, our data showed that AIF1 isoforms expression in breast tumors and breast adipose tissue correlated with metabolic and clinical parameters of BC patients. Ultimately, all data and information resulting from this study represent a major breakthrough for the scientific community and the cancer research field since it is the first study on AIF1v1 and its involvement in BC, breast tumor microenvironment and inflammatory reaction.
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Caractérisation de gènes/biomarqueurs dans la carcinogénèse mammaireKothari, Charu 13 December 2023 (has links)
Le cancer du sein (CS) est le cancer le plus courant chez les femmes et la deuxième cause de décès par cancer chez les Canadiennes. Selon la Société canadienne du cancer (2020), le CS constitue 25% des nouveaux cas de cancer et 13% des décès associés au cancer. En moyenne, par jour, 75 Canadiennes recevront un diagnostic de CS. Il s'agit d'une maladie hétérogène qui diffère selon les patients (hétérogénéité intertumorale) et également au sein d'une même patiente (hétérogénéité intratumorale). Cette hétérogénéité est caractérisée par différents sous-types histopathologiques, sous-types moléculaires, altérations génétiques, grades, stades, pronostic et statuts métastatiques. Par conséquent, cibler le CS par différentes stratégies thérapeutiques montre des résultats différents chez chaque patiente. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), la meilleure façon de lutter contre le CS est la détection précoce. Cependant, les efforts de détection et de traitement précoces conduisent parfois à un traitement excessif. Au contraire, si elle n'est pas diagnostiquée ou si elle n'est pas traitée, la tumeur peut évoluer vers un CS invasif. De plus, lorsque la tumeur progresse, l'hétérogénéité intratumorale peut conduire à un échec du traitement. Les étapes de la progression du CS sont : l'hyperplasie canalaire atypique (HCA), le carcinome canalaire in situ (CCIS) et le carcinome canalaire invasif (CCI). Il est difficile de différencier le CCIS de bas grade d'une lésion HCA et de prédire quelle HCA ou CCIS pourrait évoluer vers un CCI. De plus, la forme la plus agressive du CCI est le CS triple négatif (TNBC), qui n'exprime pas le récepteur hormonal des œstrogènes et de la progestérone, et pour lesquels la surexpression du récepteur pour les facteurs de croissance épidermiques humains 2 (HER2) n'est pas présente. Par conséquent, ce sous-type de CS ne peut pas être traité avec un traitement hormonal ou encore un traitement ciblant HER2. En outre, les TNBC montrent une très grande hétérogénéité inter et intratumorale résultant en l'absence de toute thérapie efficace pour ce sous-type. Cela nécessite donc l'identification de signatures génétiques uniques distinguant différents sous-types de progression du CS. Par conséquent, j'ai émis l'hypothèse que chaque étape de la progression du CS pourrait avoir une signature génique qui pourrait les TNBC des autres sous-types du CS. Pour identifier ces signatures géniques, j'ai procédé à différentes approches : 1. J'ai effectué une analyse du transcriptome humain des différents stades de progression du CS, à savoir HCA, CCIS et CCI en les comparant au sein normal. 2. J'ai identifié 8 gènes, différenciant HCA, CCIS et CCI d'un sein normal. Le plus intéressant était la carboxypeptidase B1 (CPB1), qui pourrait différencier le DCIS du HCA et du CCI. 3. J'ai analysé les données d'apprentissage automatique (machine learning), produites par nos collaborateurs, qui ont été réalisées sur un jeu de données du CS, à partir de l'Atlas du génome du cancer (TCGA), afin d'identifier des gènes qui pourraient différencier les TNBC des non-TNBC. 4. J'ai par la suite identifié 2 gènes : TBC1 Domain Family Member 9 (TBC1D9) et Milk Fat Globule-EGF Factor 8 Protein (MFGE8) différenciant les TNBC des non-TNBC. Cette analyse a permis de mettre en évidence TBC1D9 comme suppresseur de tumeur et MFGE8 comme gène oncogène. Ensuite, j'ai évalué l'efficacité de TBC1D9 dans la différenciation des TNBC et des non-TNBC dans des échantillons de tissus de CS de notre cohorte et étudié son rôle au niveau du CS. Conclusions : Nous avons identifié une signature génique pour les différentes étapes de la progression du CS, ce qui pourrait aider les cliniciens à mettre en place un ordre de priorité pour les interventions immédiates. Une analyse plus approfondie de ces gènes permettrait de développer de potentielles stratégies thérapeutiques pour chaque étape de la progression du CS. / Breast cancer (BC) is the most common cancer in women and is the second leading cause of cancer-associated deaths in Canadian women. According to the Canadian Cancer Society (2020), BC constitutes 25% of new cancer cases and 13% of cancer-associated deaths. On average, 75 Canadian women will be diagnosed with BC every day. It is a heterogeneous disease that differs among different patients (intertumor heterogeneity) and also within the same patient (intratumor heterogeneity). The difference comprises different histopathological subtypes, molecular subtypes, genetic alterations, grades, stages, prognosis, and metastatic status. Therefore, targeting BC by different therapeutic options shows different outcomes in each patient. According to the World Health Organization (WHO), the best way to deal with BC is early detection. However, efforts to detect and treat early sometimes lead to over-treatment. On the contrary, if undiagnosed or left untreated, the tumor might progress to invasive BC. Furthermore, when the tumor progresses the intratumor heterogeneity leads to treatment failures. BC usually progresses through atypical ductal hyperplasia (ADH), ductal carcinoma in situ (DCIS), and invasive ductal carcinoma (IDC). It is difficult to differentiate a low-grade DCIS from an ADH lesion and to predict which ADH or DCIS will progress to IDC. Additionally, the most aggressive form of IDC is triple-negative BC (TNBC), which does not express the hormonal receptor estrogen and progesterone and lacks the over-expression of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Therefore, this group of BCs cannot be treated with hormonal therapy or the targeted therapy for HER2. Besides, TNBC shows a very high inter and intratumor heterogeneity resulting in the lack of any effective therapy for this subgroup. This calls for the identification of unique gene signatures distinguishing different subtypes of BC progression. Therefore, I hypothesized that each stage of BC progression might have a gene signature that could differentiate them from others. To identify these gene signatures, I carried upon with different approaches: 1. I performed a human transcriptome array (HTA) analysis of different stages of BC progression namely ADH, DCIS, and IDC comparing them to normal breast. 2. I identified 8 genes, differentiating ADH, DCIS, and IDC from a normal breast. Most interesting was carboxypeptidase B1 (CPB1), which could differentiate DCIS from ADH and IDC. 3. I analyzed the machine learning analysis performed by our collaborators on the BC dataset from the cancer genome atlas program (TCGA) dataset to identify genes that could differentiate TNBC from non-TNBC BC. 4. Furthermore, I identified 2 genes: TBC1 Domain Family Member 9 (TBC1D9) and Milk Fat Globule-EGF Factor 8 Protein (MFGE8) differentiating TNBC from non-TNBC. Further investigation highlighted TBC1D9 as a tumor suppressor and MFGE8 as an oncogenic gene. Next, I evaluated the efficacy of TBC1D9 in differentiating TNBC from non-TNBC in BC tissue samples from our cohort and investigated its role in BC. Conclusions: We identified a gene signature for different stages of BC progression, which could aid clinicians to make a priority-based decision for immediate intervention. Further analysis of these genes could reveal a potential therapeutic option for each stage of BC progression.
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