Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / It is generally of interest to explore if the risk of death would be modified by medical conditions (e.g., illness) that have occurred prior. This situation gives rise to semicompeting risks data, which are a mixture of competing risks and progressive state data. This type of data occurs when a non-terminal event can be censored by a well-defined terminal event, but not vice versa. In the first part of this dissertation, the shared gamma-frailty conditional Markov model (GFCMM) is adopted because it bridges the copula models and illness-death models. Maximum likelihood estimation methodology has been proposed in the literature. However, we found through numerical experiments that the unrestricted model sometimes yields nonparametric biased estimation. Hence a practical guideline is provided for using the GFCMM that includes (i) a score test to assess whether the restricted model, which does not exhibit estimation problems, is reasonable under a proportional hazards assumption, and (ii) a graphical illustration to evaluate whether the unrestricted model yields nonparametric estimation with substantial bias for cases where the test provides a statistical significant result against the restricted model. However, the scientific question of interest that whether the status of non-terminal event alters the risk to terminal event can only be partially addressed based on the aforementioned approach. Therefore in the second part of this dissertation, we adopt a Markov illness-death model, whose transition intensities are essentially equivalent to the marginal hazards defined in GFCMM, but with different interpretations; we develop three nonparametric tests, including a linear test, a Kolmogorov-Smirnov-type test, and a L2-distance-type test, to directly compare the two transition intensities under consideration. The asymptotic properties of the proposed test statistics are established using empirical process theory. The performance of these tests in nite samples is numerically evaluated through extensive simulation studies. All three tests provide similar power levels with non-crossing curves of cumulative transition intensities, while the linear test is suboptimal when the curves cross. Eventually, the proposed tests successfully address the scientific question of interest. This research is applied to Indianapolis-Ibadan Dementia Project (IIDP) to explore whether dementia occurrence changes mortality risk. / 2022-05-06

Ce travail a pour but de développer des outils statistiques pour l'étude du déclin cognitif général ou précédant le diagnostic de démence, à partir de données de cohorte en tenant compte du risque compétitif de décès et de la censure par intervalle. Le temps de démence est censuré par intervalle dans les études de cohortes car le diagnostic de démence ne peut être établi qu'à l'occasion des visites qui peuvent être espacées de plusieurs années. Ceci induit une sous-estimation du risque de démence à cause du risque compétitif de décès : les sujets déments sont à fort risque de mourir, et peuvent donc décéder avant la visite de diagnostic. Dans la première partie, nous proposons un modèle conjoint à classes latentes pour données longitudinales corrélées à un événement censuré par intervalle, en compétition avec le décès. Appliqué à la cohorte Paquid, ce modèle permet d'identifier des profils de déclin cognitif associés à des risques différents de démence et de décès. En utilisant cette méthodologie, nous comparons ensuite des modèles pronostiques dynamiques pour la démence, traitant la censure par intervalle, basés sur des mesures répétées de marqueurs cognitifs. Dans la seconde partie, nous conduisons une étude comparative afin de clarifier l'interprétation des estimateurs du maximum de vraisemblance des modèles mixtes et conjoints et estimateurs par équations d'estimation généralisées (GEE), couramment utilisés dans le contexte de données longitudinales incomplètes et tronquées par le décès. Les estimateurs de maximum de vraisemblance ciblent le changement individuel chez les individus vivants. Les estimateurs GEE avec matrice de corrélation de travail indépendante, pondérés par l'inverse de la probabilité d'être observé sachant que le sujet est vivant, ciblent la trajectoire moyennée sur la population des survivants à chaque âge. Ces résultats justifient l'utilisation des modèles conjoints dans l'étude de la démence, qui sont des outils prometteurs pour mieux comprendre l'histoire naturelle de la maladie / The purpose of this work is to develop statistical tools to study the general or the prediagnosis cognitive decline, while accounting for the selection by death and interval censoring. In cohort studies, the time-to-dementia-onset is interval-censored as the dementia status is assessed intermittently. This issue can lead to an under-estimation of the risk of dementia, due to the competing risk of death: subjects with dementia are at high risk to die and can thus die prior to the diagnosis visit. First, we propose a joint latent class illness-death model for longitudinal data correlated to an interval-censored time-to-event, competing with the time-to-death. This model is applied on the Paquid cohort to identify profiles of pre-dementia cognitive declines associated with different risks of dementia and death. Using this methodology, we compare dynamic prognostic models for dementia based on repeated measures of cognitive markers, accounting for interval censoring. Secondly, we conduct a simulation study to clarify the interpretation of maximum likelihood estimators of joint and mixed models as well as GEE estimators, frequently used to handle incomplete longitudinal data truncated by death. Maximum likelihood estimators target the individual change among the subjects currently alive. GEE estimators with independent working correlation matrix, weighted by the inverse probability to be observed given that the subject is alive, target the population-averaged change among the dynamic population of survivors. These results justify the use of joint models in dementia studies, which are promising statistical tools to better understand the natural history of dementia