Le système nerveux sensoriel somatique détecte et transmet les informations sensorielles périphériques par les neurones sensoriels dont le corps cellulaire est englobé dans les ganglions de la racine dorsale et les ganglions trijumeaux. Bien que cette hétérogénéité fonctionnelle a été mise en évidence, les mécanismes moléculaires qui la caractérisent sont moins connus. Dans l’optique de contribuer à la caractérisation moléculaire de la population neuronale du DRG, nous avons identifié un nouveau gène, stac2. Nous avons pu montrer que stac2 spécifie une sous population neuronale distincte dans le DRG. L’invalidation génétique de stac2 chez la souris n’a révélé aucun effet sur la survie ni sur la maturation neuronale. L’analyse comportementale des souris dépourvues de stac2 a montré un rôle important de stac2 dans la perception et la discrimination des températures fraîches ainsi que dans la sensibilisation périphérique au froid nocif. / The somatic sensory nervous system detects and transmits sensory information from peripheral by sensory neurons that have their cell body encompassed in the dorsal root and trigeminal ganglia. Although this functional heterogeneity has been demonstrated, the molecular mechanisms characterizing it are less known. In order to contribute to the molecular characterization of the neuronal population of DRG, we have identified a new gene, stac2. We have shown that stac2 specifies a distinct neuronal subpopulation in the DRG. The genetic invalidation of stac2 in mice showed no effect of stac2 on neuronal survival and maturation. The behavioral analysis of mice lacking stac2 showed an important role of this gene in the perception and discrimination of cold temperatures and in the peripheral sensitization to noxious cold.

Les récepteurs à dépendance ont la particularité de présenter deux types de signalisation cellulaire : en présence de leur ligand, ils activent des voies positives de survie, de différenciation et de migration, mais en l'absence de leur ligand, ils activent au contraire l'apoptose de la cellule. Cette dualité fonctionnelle des récepteurs à dépendance est impliquée à la fois lors du développement embryonnaire, mais également dans le maintien de l'homéostasie chez l'adulte. En effet, elle permet le contrôle de la prolifération cellulaire, mais aussi l'élimination de cellules migrant en dehors de leur territoire défini, dans un environnement où la quantité de ligand est limitée. De ce fait, les récepteurs à dépendance ont été caractérisés comme des suppresseurs de tumeur conditionnels dans certaines pathologies cancéreuses. TrkC, le récepteur de la neurotrophine-3 (NT-3) appartient à cette famille fonctionnelle. En l'absence de NT-3, TrkC, sous sa forme monomérique, est clivé par les caspases en deux sites : ce clivage induit la libération d'un fragment hautement apoptotique, appelé TrkC-KF pour « Killer Fragment ». Dans ce manuscrit, nous décrivons les mécanismes moléculaires par lesquels TrkC-KF induit l'apoptose. Nous avons en effet pu déterminer que TrkC-KF s'associe dans le cytoplasme avec la protéine Cobral, qui permet son transport à la mitochondrie : TrkC-KF permet ainsi l'activation de Bax, relarguant le cytochrome C nécessaire à la formation de l'apoptosome. TrkC-KF est également transporté dans le noyau des cellules par les importines : cette localisation nucléaire permet son interaction avec le facteur de transcription Heyl / Dependence receptors are able to activate two cellular pathways: in the presence of their ligand, they activate positive signaling of survival, differentiation and migration, but in the absence of their ligand, they activate the apoptosis of the cell. This dual function is implied both during the embryonic development, and in the homeostasis maintenance in adults. lndeed, it enables the control of cellular proliferation, and the elimination of cells migrating outside their defined territory, in an environment where the ligand availability is limited. Therefore, dependence receptors have also been caracterised as conditionnal tumor suppressors in various types of cancer. TrkC, the neurotrophin-3 (NT-3) receptor, belongs to this functional family. ln the absence of NT-3, TrkC under its monomeric for mis cleaved by caspases : this cleavage induces the release of a highly apoptotic fragment, called TrkC-KF (Killer Fragment). ln this manuscript, we describe the molecular mecanism by which TrkC-KF induces apoptosis. lndeed, we determined that TrkC-KF associates in the cytoplasm with the Cobral protein, allowing its transport to the mitochondria : TrkC-KF enables Bax activation, which releases the cytochrome C forming the apoptosome. TrkC-KF is also transported by importins into the nucleus, where it directly interacts with the transcription factor Heyl. This complex inhibits MDM2 transcription, allowing p53 stabilisation : p53 activates the transcription of proapoptotic genes, among them Cobral and Bax. TrkC-KF has therefore a dual signalisation, one mitochondrial pathway enabling the apoptosome formation, one nuclear pathway upregulating the transcription of TrkC-KF partners. We then aimed at defining the biological relevance of this apoptotic signaling of TrkC, both during the development and tumorigenesis. lndeed, TrkC expression, in the absence of NT-3, induces in vivo the apoptosis of developing neurons in the nervous system. Moreover, NT-3-KO mice show a loss of 70% of neurons in the forming dorsal root ganglia (DRG), while TrkC-KO mice show only a 30% loss.

La peau constitue l’une des premières lignes de défense contre les menaces extérieures. Elle présente un système nerveux sensoriel particulièrement développé capable d’interagir fonctionnellement avec son système immunitaire. Cependant ces interactions neuro-immunes sont encore très mal comprises et des analyses plus fines sont nécessaires pour décrypter le réel potentiel de ces neurones à réguler les réponses immunitaires. Nos travaux, présentés ici, se concentrent sur le rôle d'une sous-population de neurones sensoriels innervant la peau identifiée par le marqueur GINIP. La déplétion conditionnelle de ces neurones in vivo (souris GINIP-DTR), à révélé leur rôle central dans le contrôle de l'inflammation et de la réparation des tissus cutanés suite à une exposition aux UV. Les souris dépourvues de neurones GINIP+ présentent une augmentation du nombre de macrophages inflammatoires et des lésions profondes du derme comparées aux souris sauvages. Afin de disséquer les mécanismes moléculaires impliqués, nous nous sommes intéressés à la protéine XXX, un médiateur produit par une sous population de neurones GINIP+, les C-LTMR. In vitro, XXX réduit l’expression de cytokines pro-inflammatoires et favorise la production de médiateurs anti-inflammatoires par les macrophages. In vivo, l’absence de cette molécule (souris XXX-KO) accélère la différentiation des monocytes infiltrant en macrophages résidents, les rendant incapables de résoudre la fibrose du derme induite par les UV. Ces résultats suggèrent que les C-LTMR régulent fonctionnellement des cellules myéloïdes via XXX. / The skin is one of the body’s first lines of defense against external threats. This complex tissue contains a highly developed sensory nervous system and an immune system can cooperate to maintain homeostasis. However, these neuro-immune interactions are still poorly understood and further analyses are necessary to understand their role in skin immune response and tissue repair.The goal of the work presented here is to explore the role of a subset of skin sensory neurons identified by the marker GINIP. In vivo, the conditional depletion of these neurons (GINIP-DTR mice) revealed their central role in the control of inflammation and in the repair of skin exposed to UV (ultrat-violet) irradiation. Compared to wild type controls, mice lacking GINIP+ neurons displayed an increase in inflammatory macrophage number in the dermis associated with deep damage. To decipher the molecular mechanisms involved, we focused on the protein XXX, a mediator produced by a subset of GINIP+ neurons, the C-LTMR. In vitro, XXX reduced the expression of pro-inflammatory cytokines and promoted anti-inflammatory factors by macrophages. In vivo, the lack of this molecule (XXX KO mice) accelerated the differentiation of infiltrating monocytes in dermis resident macrophages, making them unable to resolve the fibrosis induced by UV treatment. These results suggest that C-LTMR regulates the myeloid cell response to UV irradiation via XXX.

Bakgrund- Sensorisk evoked potentials (SEP) är en neurofysiologisk undersökningsmetod som används för att monitorera svarspotentialer från kroppens sensoriska nervsystem efter en sensorisk stimulering. Registreringen av sensorisk evoked potentials sker med små elektriska stimuleringar över en perifer sensorisk nerv och registreras från tre olika registreringskanaler som benämns N9 över plexus brachialis, N13 Erb’s punkt och N20 för det primär sensoriska cortexområdet. Metod- I denna studie bearbetas data från 20 registreringar för N20-kanalen. Med registreringen av den klinisk använda standardmontaget C3’-Fz som används vid Karolinska universitetssjukhuset, som jämförs mot nya registreringsmontagen C3’-CPz, CP3-Fz CP3-CPz. Stimulering skedde unilateralt över höger nervus medianus på handledsnivå. Syftet med studien var att ta reda på om det fanns någon statistisk signifikant skillnad mellan standardmontaget C3’-Fz mot de alternativa montagen med avseende på amplitud, duration och latenstid mellan två registreringsomgångar. Den statistiska analysen genomfördes med Wilcoxsons teckenranktest för differenserna av registreringsomgångarna i amplitud, duration och latenstid. Spearmans rangkorrelationstest användes för att visa sambandet mellan standardmontaget och de nya registreringsmontagen i amplitud. Resultat- Resultatet visade ingen statistisk signifikant skillnad mellan standardmontaget mot de alternativa montagen för differenserna av amplitud, duration och latenstid mellan de två registringsomgångarna. Korrelationen för amplituderna visade att montaget CP3-Fz hade en starkare grad av samband mot standardmontaget C3’-Fz jämfört med registreringsmontagen C3’-CPz och CP3-CPz. Slutsats- Slutsatsen av denna studie är att det inte fanns någon statistisk signifikant skillnad i differenserna för amplitud, duration och latenstiderna vid jämförelse av standardmontaget mot de nya alternativa montagen. Dock visade montage CP3-Fz på ett starkare samband mot den klinisk använda C3-Fz jämfört med resterande montage med avseende på amplituden. / Background-Sensory evoked potentials (SEP) are a neurophysiological examination method used to monitor electrical response potentials from the body’s sensory nervous system. The registration follows three recording channels throughout the sensory pathway as N9 over plexus brachialis, N13 over cervical vertebrae mentioned as Erb’ point and N20 represented for the primary somatosensory cortex area. Method- In this study data was collected from 20 registrations for N20 channel. Registration for this study measured the clinical used cortical registration montage at Karolinska university hospital C3’-Fz against new registration montages C3'-CPz, CP3-Fz and CP3-CPz, with stimulation on the right median nerve at wrist level unilateral. The purpose of the study was to see if there exists any significant difference between the standard montage C3’-Fz against the new alternative registration montages in regard to amplitude, duration and latency after two registration rounds. Wilcoxson’s singed rank test were used to compare the difference in amplitude, duration and latency between registration rounds. Spearman’s correlation test were used to show the correlation between the standard montage and the new registration montages in amplitude. Result-The result showed no statistical significant difference between the standard montage and the new alternative montages in amplitude, duration and latency for the two registration rounds. The correlation showed registration montage CP3-Fz with a greater correlation towards the standard montage C3’-Fz compared to registration montages C3’-CPz and CP3-CPz in amplitude. Conclusions- This study showed no significant difference in amplitude, duration and latency when it compared the standard montage C3’-Fz against the new alternative montages. The correlation in amplitude showed montage Cp3-Fz with a stronger correlation towards the clinical used registration montage compared to the other new alternative montages.