Orientador: Agnes Cristina Fett Conte / Banca: Társis Antonio Paiva Vieira / Banca: Karina Griesi Oliveira / Banca: Ana Elizabete Silva / Banca: Flávia Cristina Rodrigues Lisoni / Resumo: Mesmo com toda evolução de estratégias moleculares de investigação, a etiologia dos Transtornos do Espectro do Autismo (TEA) ainda é bastante discutida, devido a sua variação e complexidade. São doenças que se manifestam nos três primeiros anos de vida, caracterizadas por alterações na comunicação, socialização, comportamento repetitivo e estereotipias, isolados ou associados a defeitos congênitos, doenças genéticas ou outras afecções. Em indivíduos com estas alterações do comportamento, dismórficos ou não dismórficos, já foram descritas alterações em todos os cromossomos e há genes propostos como candidatos de estarem envolvidos na etiopatogenia. Há relatos de casos com alterações, como mutações e variações no número de cópias (CNVs), envolvendo genes expressos no sistema nervoso central. Este estudo investigou por MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), mutações e CNVs nos genes sinápticos UBE3A, GRM5, DLGAP2, NEDD4, NRXN1, CASP3, MAGI2, SHANK1, SHANK2 e PTEN, que também estão envolvidos na formação, manutenção sináptica e neurotransmissão. Também investigou indiretamente outros genes e regiões gênicas possíveis de serem investigadas pelos kits comerciais utilizados. Foram estudados 300 indivíduos com Transtornos do Espectro do Autístismo e encontrados 23(8%) com alterações, em oito dos dez genes selecionados, além de outras três regiões como em PTENP1, KLLN e 16p11.2. Não foram observadas alterações nos genes UBE3A, PTEN e SHANK1. Nenhum paciente apresentou mais do que uma alteração. Nos casos possíveis, foi realizada a investigação da alteração nos progenitores para verificar se foram herdados ou de novo. Em alguns casos os achados genotípicos e fenotípicos puderam ser diretamente relacionados. Os dados mostraram que mutações, duplicações, mas especialmente deleções exônicas não são eventos raros em autistas e parecem participar na patogênese ... / Abstract: Even with all of molecular evolution research strategies, the etiology of Autism Spectrum Disorders (ASD) is still widely debated, due to its complexity and variation. These are disorders that manifest in the first three years of life, characterized by changes in communication, socialization, repetitive and stereotypic behavior, isolated or associated with birth defects, genetic disorders or other conditions. In individuals with these behavioral changes, dysmorphic or not dysmorphic, changes have been described in all chromosomes and genes proposed there as candidates to be involved in the pathogenesis. There are reports of cases with changes such as mutations and Copy Number Variations (CNVs) involving genes expressed in the central nervous system. This study investigated by MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), CNVs and mutations in synaptic genes UBE3A, GRM5, DLGAP2, NEDD4, NRXN1, CASP3, MAGI2, SHANK1, SHANK2 and PTEN, which are also involved in the formation, maintenance and synaptic neurotransmission. Also indirectly investigated other possible genes and gene regions being investigated by commercial kits. The 300 individuals with the Autism Spectrum Disorders were studied and found 23 (8%) with alterations in eight of the ten selected genes, beyond three others regions as PTENP1, KLLN and 16p11.2. No alterations in UBE3A, PTEN and SHANK1 genes were observed. No patient had more than one alteration. When possible, to investigate the alteration in the parents was performed to determine whether they were inherited or de novo. In some cases the genotypic and phenotypic findings could be directly related. The data showed that mutations, duplications, but especially exonic deletions are not uncommon in autistic events and seem to participate in the pathogenesis of this psychiatric disorder. These alterations may contribute to the predisposition to ASD / Doutor

Made available in DSpace on 2015-04-09T12:28:27Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-02-26Bitstream added on 2015-04-09T12:47:33Z : No. of bitstreams: 1 000809536.pdf: 1473123 bytes, checksum: 2b308f972c7df5bb7d769f1d2a9e03f6 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Mesmo com toda evolução de estratégias moleculares de investigação, a etiologia dos Transtornos do Espectro do Autismo (TEA) ainda é bastante discutida, devido a sua variação e complexidade. São doenças que se manifestam nos três primeiros anos de vida, caracterizadas por alterações na comunicação, socialização, comportamento repetitivo e estereotipias, isolados ou associados a defeitos congênitos, doenças genéticas ou outras afecções. Em indivíduos com estas alterações do comportamento, dismórficos ou não dismórficos, já foram descritas alterações em todos os cromossomos e há genes propostos como candidatos de estarem envolvidos na etiopatogenia. Há relatos de casos com alterações, como mutações e variações no número de cópias (CNVs), envolvendo genes expressos no sistema nervoso central. Este estudo investigou por MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), mutações e CNVs nos genes sinápticos UBE3A, GRM5, DLGAP2, NEDD4, NRXN1, CASP3, MAGI2, SHANK1, SHANK2 e PTEN, que também estão envolvidos na formação, manutenção sináptica e neurotransmissão. Também investigou indiretamente outros genes e regiões gênicas possíveis de serem investigadas pelos kits comerciais utilizados. Foram estudados 300 indivíduos com Transtornos do Espectro do Autístismo e encontrados 23(8%) com alterações, em oito dos dez genes selecionados, além de outras três regiões como em PTENP1, KLLN e 16p11.2. Não foram observadas alterações nos genes UBE3A, PTEN e SHANK1. Nenhum paciente apresentou mais do que uma alteração. Nos casos possíveis, foi realizada a investigação da alteração nos progenitores para verificar se foram herdados ou de novo. Em alguns casos os achados genotípicos e fenotípicos puderam ser diretamente relacionados. Os dados mostraram que mutações, duplicações, mas especialmente deleções exônicas não são eventos raros em autistas e parecem participar na patogênese ... / Even with all of molecular evolution research strategies, the etiology of Autism Spectrum Disorders (ASD) is still widely debated, due to its complexity and variation. These are disorders that manifest in the first three years of life, characterized by changes in communication, socialization, repetitive and stereotypic behavior, isolated or associated with birth defects, genetic disorders or other conditions. In individuals with these behavioral changes, dysmorphic or not dysmorphic, changes have been described in all chromosomes and genes proposed there as candidates to be involved in the pathogenesis. There are reports of cases with changes such as mutations and Copy Number Variations (CNVs) involving genes expressed in the central nervous system. This study investigated by MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), CNVs and mutations in synaptic genes UBE3A, GRM5, DLGAP2, NEDD4, NRXN1, CASP3, MAGI2, SHANK1, SHANK2 and PTEN, which are also involved in the formation, maintenance and synaptic neurotransmission. Also indirectly investigated other possible genes and gene regions being investigated by commercial kits. The 300 individuals with the Autism Spectrum Disorders were studied and found 23 (8%) with alterations in eight of the ten selected genes, beyond three others regions as PTENP1, KLLN and 16p11.2. No alterations in UBE3A, PTEN and SHANK1 genes were observed. No patient had more than one alteration. When possible, to investigate the alteration in the parents was performed to determine whether they were inherited or de novo. In some cases the genotypic and phenotypic findings could be directly related. The data showed that mutations, duplications, but especially exonic deletions are not uncommon in autistic events and seem to participate in the pathogenesis of this psychiatric disorder. These alterations may contribute to the predisposition to ASD