Este trabalho descreve a síntese de novas olefinas tri e tetrassubstituídas através da reação de Heck, do acoplamento de Suzuki e do acoplamento de Ullmann em substratos vinílicos. Esses compostos são intermediários sintéticos avançados na obtenção dos fármacos Z-tamoxifeno, tolterodina e atomoxetina. A reação de Heck em diarilolefinas foi estudada. A utilização de um sistema catalítico baseado em Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 leva a triarilolefinas com rendimentos de bons a ótimos. A presença de grupamentos eletrorretiradores na porção arila da olefina influencia fortemente a regioquímica da reação. Para a reação de Heck do trans-estilbeno, os resultados de reações competitivas sugerem que a adição oxidativa não é a etapa determinante da velocidade. A reação de Heck entre o trans-estilbeno e a 2-(4-bromofenoxi)-N,N-dimetil-etanamina levou a uma olefina trissubstituída intermediária na síntese do Z-tamoxifeno com rendimento de 96% e 87% de estereosseletividade. Utilizando-se essa reação como etapa chave, o fármaco foi obtido com 64% de rendimento global e relação Z:E de 65:35. Partindo-se do cloreto de cinamila e do álcool cinâmico, brometos de vinila trissubstituídos foram obtidos com bons rendimentos e excelentes régio e estereosseletividade, através de sequências de bromação/desidrobromação. Esses brometos de vinila serviram de substratos para os acoplamentos de Suzuki e Ullmann. Dois dos produtos de acoplamento C-C e C-O são intermediários sintéticos avançados para a obtenção da tolterodina e da atomoxetina. O acoplamento de Suzuki entre a E-3-bromo-N,N-diisopropil-3-fenilprop-2-en-1-amina e ácidos arilborônicos levou a intermediários sintéticos para a obtenção da tolterodina e análogos, com ótimos rendimentos. Um sistema catalítico simples, composto de Pd(OAc)2/PPh3 foi utilizado. A hidrogenação assimétrica desses intermediários levaria à (R)- e à (S)-tolterodina e análogos. No entanto, apesar de todos os esforços as hidrogenações não foram produtivas. O único sucesso, mesmo que parcial, nessas reações foi obtido utilizando-se o complexo [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. Assim, um análogo da tolterodina foi obtido na forma racêmica, com 51% de rendimento. As melhores condições para o acoplamento de Ullmann entre brometos de vinila trissubstituídos e fenóis foram determinadas utilizando-se o E-bromoestilbeno como substrato modelo. Assim, um sistema catalítico simples e barato baseado em CuI/fenantrolina e K3PO4 foi desenvolvido e diversos produtos de acoplamento C-O e C-N baseados no estilbeno foram obtidos. Estudos cinéticos, experimentos de ESI-MS e testes de inibição radicalar foram realizados para estudar o mecanismo da reação. Assim pôde-se determinar que (i) a formação de uma espécie Cu-OAr precede a ativação do haleto de vinila; (ii) a ativação do haleto orgânico não envolve espécies radicalares; (iii) o fenol pode atuar como nucleófilo e como ligante e (iv) aparentemente a ativação do haleto orgânico é a etapa determinante da velocidade. O acoplamento de Ullmann entre a E-N-benzil-3-bromo-N-metil-3-fenilprop-2-en-1-amina e o o-cresol levou a um intermediário sintético avançado na obtenção da atomoxetina, com 86% de rendimento. A hidrogenação desse intermediário com [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos permitiu a obtenção da N-Benzil-atomoxetina com 63% de rendimento cromatográfico e 77% de excesso enantiomérico. Assim, finalizou-se a síntese formal da molécula alvo. Os acoplamentos de Suzuki e Ullmann em brometos de vinila serviram como base para a síntese de candidatos a AINES. A estrutura desses candidatos foi planejada com base nos anti-inflamatórios coxibs. A ligação desses compostos às enzimas HSA e COX-2 foi avaliada via STD-NMR. Todos compostos testados ligaram-se às enzimas. O mapeamento dos epitopos de ligação dos candidatos a AINES à ciclo-oxigenase foi realizado. Esse mapeamento permitiu uma comparação dos resultados de STD com a estrutura cristalina de complexos [fármaco-COX-2] de fármacos seletivos e não seletivos. Pôde-se assim explicar a as diferenças na transferência de saturação observadas entre os epitopos. Dessa forma, novos candidatos a inibidores seletivos da COX-2 foram propostos. Nesses novos inibidores, os epitopos que receberam baixa transferência de saturação foram substituídos racionalmente por fragmentos que, segundo a estrutura cristalina, podem interagir mais eficientemente com o sítio ativo da proteína. / This work describes the syntheses of novel tri and tetrasubstituted olefins through Heck reactions, Suzuki cross-couplings and Ullmann-type couplings, using vinylic substrates. These compounds are synthetic intermediates in the production of the drugs Z-tamoxifen, tolterodine and atomoxetine. The Heck reaction using diarylolefins as substrate was studied. The use of a simple catalytic system based on Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 provides triarylolefins with yields ranging from good to excellent. The presence of electron-withdrawing groups in the arylic moiety, affects the regiochemistry of the reaction. For the Heck reaction of trans-stilbene, the results of competitive reactions suggest that the oxidative addition is not the rating determining step. The reaction between trans-stilbene and 2-(4-bromophenoxy)-N,N-dimethylethanamine led to a trisubstituted synthetic intermediate for the production of the Z-tamoxifen with 96% yield and stereoselectivity of 87%. By using this reaction as key step, the drug was obtained with 64% overall yield and Z:E ratio of 65:35. By using cinnamyl chloride and cinnamyl alcohol as starting material, trisubstituted vinyl bromides were obtained with good yields and excellent stereoselectivity through bromination/dehydrobromination sequences. These vinyl bromides were employed in Suzuki and Ullmann-type couplings. Two coupling products, obtained in these methodologies, are intermediates in syntheses of tolterodine and atomoxetine. The Suzuki coupling between the E-3-bromo-N,N-diisopropyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and arylboronic acids provided tolterodine synthetic intermediates with excellent yields. A simple catalytic system composed by Pd(OAc)2/PPh3 was applied. The asymmetric hydrogenation of these intermediates which could lead to (R)- and (S)-tolterodine was not effective. The only reasonable finding in hydrogenation reaction was attained by using the complex [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. In this way, a tolterodine analog was produced with 51% yield, as a racemic mixture. The best conditions for the Ullmann-type C-O vinylation were determined using the E-bromoestilbene as substrate model. Thus, a simple and inexpensive catalytic system, based on CuI/phenanthroline and K3PO4, was developed and, a plethora of stilbene-like C-N and C-O products were obtained. Kinetic studies, ESI-MS experiments and radical scavenger tests were carried out to study the reaction mechanism. In this way, we found that (i) the formation of Cu-OAr specie precede the vinyl halide activation; (ii) radical species are not involved in the organic halide activation; (iii) the phenol can act as nucleophile and as ligand and (iv) apparently the halide activation is the reaction determining step. The Ullmann-type coupling between the E-N-benzyl-3-bromo-N-methyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and o-cresol led to a trisubstituted enol-ether, which is an intermediate in the atomoxetine synthesis, with 86% yield. The hydrogenation of this intermediate with [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos allowed the production of the N-benzyl-atomoxetine with 63% GC yield and 77% ee. Therefore, a formal synthesis of the target molecule was achieved. Suzuki and Ullmann-type vinylations were also applied as key steps in the syntheses of compounds with potential application as NSAIDs. The scaffold of these compounds was designed taking in account the coxibs structures. The binding of these products to the HSA and COX-2 was evaluated by STD-NMR experiments. All the compounds tested bounded to both enzymes. The epitope mapping of the compounds with COX-2 were determined. It allowed us to compare the results of STD with the crystalline structure of [drug-COX-2] complexes. In this way, we were able to explain the differences in the saturation transfer observed for the epitopes. Considering these differences, we proposed an optimized new class of compounds.

Diversos métodos de síntese empregando reações catalisadas por metais vêm sendo desenvolvidos para a síntese de fármacos contendo a estrutura 3,3-diarilpropilamina. Reações de acoplamento catalisadas caracterizam-se como um importante método para formação regio- e estereosseletiva de ligações carbono-carbono. Outra importante reação catalítica, com aplicações acadêmicas e industriais, é a hidrogenação de alcenos catalisada por metais de transição. Reações de acoplamento cruzado visando à obtenção de precursores insaturados para 3,3-diarilpropilaminas já foram realizadas com sucesso por nosso grupo de pesquisa, porém a hidrogenação das olefinas substituídas caracteriza-se como um desafio, devido à dificuldade para realiza-la quando estes grupos são muito substituídos ou impedidos. O objetivo desse trabalho consiste em estudar a hidrogenação de alilaminas e alilálcoois, a fim de se obter fármacos contendo a estrutura 3,3-diarilpropilamina. As olefinas trissubstituída (3,3-difenilalil)diisopropilamina e álcool 3,3-difenilalílico foram obtidas por acoplamento de Suzuki. Efetuando-se a hidrogenação da (3,3-difenilalil)diisopropilamina sob diferentes sistemas catalíticos (Pd/C em metanol, Pd NP em [(BCN)MI][NTf2] e Pd NP em metanol) foi observada uma maior seletividade para a reação de hidrogenólise, com baixa conversão para o produto de hidrogenação desejado Na hidrogenação desta alilamina, os melhores resultados (98% de conversão e 35% de seletividade) foram obtidos empregando-se Pd/C, 4 bar H2, 40 ºC e 3 horas de reação. Com o álcool 3,3-difenilalílico, observou-se excelente seletividade para a reação de hidrogenação com os sistemas catalíticos empregados (Pd/C em metanol, Pd NP em [(BCN)MI][NTf2] e Pd NP em metanol). Obteve-se 100% de conversão e seletividade na hidrogenação deste álcool alílico empregando-se Pd NPs a 25 ºC, após 3 horas de reação, com rendimento de 92% após purificação. O álcool hidrogenado foi utilizado na obtenção dos fármacos diisopromina e fenpiprano, com rendimentos de 74 e 88%, respectivamente, na última etapa, contendo teores de paládio residual <1 ppm. O álcool 3,3-difenilalílico foi empregado em reações de aminação redutiva, observando-se baixas conversões e seletividades nas diferentes condições empregadas. Assim, alilálcoois se mostraram substratos mais atrativos para reações de hidrogenação, com 100% de seletividade com o emprego de nanocatálise, podendo-se adaptar a última etapa da rota sintética para que se obtenham diferentes fármacos com a estrutura 3,3-difenilpropilamina. / Several methods of synthesis employing metal catalyzed reactions have been developed for the synthesis of drugs containing the 3,3-diarylpropylamine structure. Catalyzed coupling reactions are characterized as an important method for regio- and stereoselective formation of carbon-carbon bonds. Another important catalytic reaction with academic and industrial applications is the hydrogenation of alkenes catalysed by transition metals. Unsaturated precursors for 3,3-diarylpropylamines have already been obtained by our research group through cross coupling reactions, but the hydrogenation of the substituted olefins is characterized as a challenge. This work aims to study the hydrogenation of allylamines and allyl alcohols in order to obtain drugs containing the 3,3-diarylpropylamine structure. The trisubstituted olefins (3,3-diphenylallyl)diisopropylamine and 3,3-diphenylallyl alcohol were obtained by Suzuki coupling. Hydrogenation of (3,3-diphenylallyl)diisopropylamine under different catalytic systems (Pd/C in methanol, Pd NP in [(BCN)MI][NTf2] and Pd NP in methanol) showed higher selectivity for hydrogenolysis reaction, with low conversion to the desired hydrogenation product In the hydrogenation of this allylamine, the best results (98% conversion and 35% selectivity) were obtained using Pd/C, 4 bar H2, 40 ° C and 3 hours of reaction. With the 3,3-diphenylallyl alcohol, excellent selectivity for the hydrogenation reaction was observed with the catalytic systems used (Pd/C in methanol, Pd NP in [(BCN) MI][NTf2] and Pd NP in methanol). the hydrogenation of this allylic alcohol obtained 100% conversion and selectivity using Pd NPs at 25 ° C after 3 hours of reaction in 92% yield after purification. The hydrogenated alcohol was used to obtain the drugs diisopromine and fenpiprano, with yields of 74 and 88%, respectively, in the last step, with contents of residual palladium <1 ppm. 3,3-diphenylallyl alcohol was used in reductive amination reactions, observing low conversions and selectivities in the different conditions employed. Thus, allyl alcohols were shown to be more attractive substrates for hydrogenation reactions, with 100% selectivity with the use of nanocatalysis, being able to adapt the last step of the synthetic route to obtain different drugs with the 3,3-diphenylpropylamine structure.

A fitoalexina trans-resveratrol foi quantificada em vinhos varietais tintos brasileiros elaborados no Rio Grande do Sul, tendo sido determinado o valor médio de 2,57 mg.L-1, com os varietais Merlot, Sangiovese e Tannat sendo aqueles com teores mais elevados deste produto natural. Foram analisados, também. sucos de uva comerciais de preparo convencional e ecológico, mostrando valores médios de 1,01 e 1,98 mg.L-1, respectivamente. Foram desenvolvidas estratégias para as sínteses catalíticas seletivas dos moduladores seletivos de receptores de estrogênio trans-resveratrol e (Z)-tamoxifeno. Duas rotas foram apresentadas para a síntese de resveratrol e três rotas em desenvolvimento para a preparação de triariletilenos e tamoxifeno. As rotas de síntese dos compostos triariletileno utilizaram substratos até o momento originais para a obtenção de tamoxifeno, apresentando potencial e versatilidade para virem a se constituir em alternativas viáveis para sua obtenção em larga escala. / The natural product trans-resveratrol was quantified in southern brazilian red wines. The analytical methodology developed for thoose analyses showed good linearity, reproductibility and short analysis time. The average value achieved for the transresveratrol concentratios in wines was 2.57 mg.L-1. Some grape juice samples were also analyzed, showing mean values of 1.01 mg.L-1 for conventional juices and 1.98 mg.L1 for ecological ones. New resveratrol and tamxoxifen synthesis protocol were explored. Some new contributions on this field was achieved on applying transition metal catalysis in order to perform thoose syntheses. Two methods for trans-resveratrol synthesis are about to be completed as well as, at least, two new synthesis for tamxifen and other triarylethylene compounds.

A eficácia terapêutica, segurança e intercambialidade dos medicamentos genéricos em relação ao medicamento de referência são comprovadas pelos ensaios de equivalência farmacêutica e bioequivalência. No entanto, alguns fatores que podem interferir na biodisponibilidade do princípio ativo, como o polimorfismo e a quiralidade, não são avaliados adequadamente. O presente trabalho teve como objetivo demonstrar, por meio de uma revisão da literatura, como alterações na rota de síntese de um fármaco podem afetar a biodisponibilidade/bioequivalência do medicamento genérico. Uma parte experimental foi realizada para a identificação de polimorfos em matérias-primas e medicamentos (genéricos e referência) do mebendazol, que apresenta 3 polimorfos distintos, com diferentes propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas e, inclusive, diferentes comportamentos in vivo. Através de testes simples e rápidos, como a espectroscopia de infravermelho e ensaio de perfil de dissolução, foi possível caracterizar a presença dos diferentes polimorfos do mebendazol em matérias-primas e medicamentos disponíveis no mercado. Para o perfil de dissolução utilizou-se método modificado (sem lauril sulfato de sódio) da Farmacopéia Americana (USP 27), uma vez que o meio de dissolução preconizado impediu a diferenciação de polimorfos, deixando evidente que as monografias farmacopéicas não apresentam, normalmente, ensaios para a identificação das possíveis formas polimórficas de um mesmo fármaco. Os resultados obtidos demonstram que as 3 formas polimórficas do mebendazol estão presentes nos medicamentos e duas delas em matérias-primas, sugerindo que um maior controle deveria ser utilizado para a seleção de matérias-primas que apresentam polimorfismo, assegurando a qualidade de medicamentos genéricos.

Este trabalho descreve a síntese de novas olefinas tri e tetrassubstituídas através da reação de Heck, do acoplamento de Suzuki e do acoplamento de Ullmann em substratos vinílicos. Esses compostos são intermediários sintéticos avançados na obtenção dos fármacos Z-tamoxifeno, tolterodina e atomoxetina. A reação de Heck em diarilolefinas foi estudada. A utilização de um sistema catalítico baseado em Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 leva a triarilolefinas com rendimentos de bons a ótimos. A presença de grupamentos eletrorretiradores na porção arila da olefina influencia fortemente a regioquímica da reação. Para a reação de Heck do trans-estilbeno, os resultados de reações competitivas sugerem que a adição oxidativa não é a etapa determinante da velocidade. A reação de Heck entre o trans-estilbeno e a 2-(4-bromofenoxi)-N,N-dimetil-etanamina levou a uma olefina trissubstituída intermediária na síntese do Z-tamoxifeno com rendimento de 96% e 87% de estereosseletividade. Utilizando-se essa reação como etapa chave, o fármaco foi obtido com 64% de rendimento global e relação Z:E de 65:35. Partindo-se do cloreto de cinamila e do álcool cinâmico, brometos de vinila trissubstituídos foram obtidos com bons rendimentos e excelentes régio e estereosseletividade, através de sequências de bromação/desidrobromação. Esses brometos de vinila serviram de substratos para os acoplamentos de Suzuki e Ullmann. Dois dos produtos de acoplamento C-C e C-O são intermediários sintéticos avançados para a obtenção da tolterodina e da atomoxetina. O acoplamento de Suzuki entre a E-3-bromo-N,N-diisopropil-3-fenilprop-2-en-1-amina e ácidos arilborônicos levou a intermediários sintéticos para a obtenção da tolterodina e análogos, com ótimos rendimentos. Um sistema catalítico simples, composto de Pd(OAc)2/PPh3 foi utilizado. A hidrogenação assimétrica desses intermediários levaria à (R)- e à (S)-tolterodina e análogos. No entanto, apesar de todos os esforços as hidrogenações não foram produtivas. O único sucesso, mesmo que parcial, nessas reações foi obtido utilizando-se o complexo [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. Assim, um análogo da tolterodina foi obtido na forma racêmica, com 51% de rendimento. As melhores condições para o acoplamento de Ullmann entre brometos de vinila trissubstituídos e fenóis foram determinadas utilizando-se o E-bromoestilbeno como substrato modelo. Assim, um sistema catalítico simples e barato baseado em CuI/fenantrolina e K3PO4 foi desenvolvido e diversos produtos de acoplamento C-O e C-N baseados no estilbeno foram obtidos. Estudos cinéticos, experimentos de ESI-MS e testes de inibição radicalar foram realizados para estudar o mecanismo da reação. Assim pôde-se determinar que (i) a formação de uma espécie Cu-OAr precede a ativação do haleto de vinila; (ii) a ativação do haleto orgânico não envolve espécies radicalares; (iii) o fenol pode atuar como nucleófilo e como ligante e (iv) aparentemente a ativação do haleto orgânico é a etapa determinante da velocidade. O acoplamento de Ullmann entre a E-N-benzil-3-bromo-N-metil-3-fenilprop-2-en-1-amina e o o-cresol levou a um intermediário sintético avançado na obtenção da atomoxetina, com 86% de rendimento. A hidrogenação desse intermediário com [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos permitiu a obtenção da N-Benzil-atomoxetina com 63% de rendimento cromatográfico e 77% de excesso enantiomérico. Assim, finalizou-se a síntese formal da molécula alvo. Os acoplamentos de Suzuki e Ullmann em brometos de vinila serviram como base para a síntese de candidatos a AINES. A estrutura desses candidatos foi planejada com base nos anti-inflamatórios coxibs. A ligação desses compostos às enzimas HSA e COX-2 foi avaliada via STD-NMR. Todos compostos testados ligaram-se às enzimas. O mapeamento dos epitopos de ligação dos candidatos a AINES à ciclo-oxigenase foi realizado. Esse mapeamento permitiu uma comparação dos resultados de STD com a estrutura cristalina de complexos [fármaco-COX-2] de fármacos seletivos e não seletivos. Pôde-se assim explicar a as diferenças na transferência de saturação observadas entre os epitopos. Dessa forma, novos candidatos a inibidores seletivos da COX-2 foram propostos. Nesses novos inibidores, os epitopos que receberam baixa transferência de saturação foram substituídos racionalmente por fragmentos que, segundo a estrutura cristalina, podem interagir mais eficientemente com o sítio ativo da proteína. / This work describes the syntheses of novel tri and tetrasubstituted olefins through Heck reactions, Suzuki cross-couplings and Ullmann-type couplings, using vinylic substrates. These compounds are synthetic intermediates in the production of the drugs Z-tamoxifen, tolterodine and atomoxetine. The Heck reaction using diarylolefins as substrate was studied. The use of a simple catalytic system based on Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 provides triarylolefins with yields ranging from good to excellent. The presence of electron-withdrawing groups in the arylic moiety, affects the regiochemistry of the reaction. For the Heck reaction of trans-stilbene, the results of competitive reactions suggest that the oxidative addition is not the rating determining step. The reaction between trans-stilbene and 2-(4-bromophenoxy)-N,N-dimethylethanamine led to a trisubstituted synthetic intermediate for the production of the Z-tamoxifen with 96% yield and stereoselectivity of 87%. By using this reaction as key step, the drug was obtained with 64% overall yield and Z:E ratio of 65:35. By using cinnamyl chloride and cinnamyl alcohol as starting material, trisubstituted vinyl bromides were obtained with good yields and excellent stereoselectivity through bromination/dehydrobromination sequences. These vinyl bromides were employed in Suzuki and Ullmann-type couplings. Two coupling products, obtained in these methodologies, are intermediates in syntheses of tolterodine and atomoxetine. The Suzuki coupling between the E-3-bromo-N,N-diisopropyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and arylboronic acids provided tolterodine synthetic intermediates with excellent yields. A simple catalytic system composed by Pd(OAc)2/PPh3 was applied. The asymmetric hydrogenation of these intermediates which could lead to (R)- and (S)-tolterodine was not effective. The only reasonable finding in hydrogenation reaction was attained by using the complex [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. In this way, a tolterodine analog was produced with 51% yield, as a racemic mixture. The best conditions for the Ullmann-type C-O vinylation were determined using the E-bromoestilbene as substrate model. Thus, a simple and inexpensive catalytic system, based on CuI/phenanthroline and K3PO4, was developed and, a plethora of stilbene-like C-N and C-O products were obtained. Kinetic studies, ESI-MS experiments and radical scavenger tests were carried out to study the reaction mechanism. In this way, we found that (i) the formation of Cu-OAr specie precede the vinyl halide activation; (ii) radical species are not involved in the organic halide activation; (iii) the phenol can act as nucleophile and as ligand and (iv) apparently the halide activation is the reaction determining step. The Ullmann-type coupling between the E-N-benzyl-3-bromo-N-methyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and o-cresol led to a trisubstituted enol-ether, which is an intermediate in the atomoxetine synthesis, with 86% yield. The hydrogenation of this intermediate with [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos allowed the production of the N-benzyl-atomoxetine with 63% GC yield and 77% ee. Therefore, a formal synthesis of the target molecule was achieved. Suzuki and Ullmann-type vinylations were also applied as key steps in the syntheses of compounds with potential application as NSAIDs. The scaffold of these compounds was designed taking in account the coxibs structures. The binding of these products to the HSA and COX-2 was evaluated by STD-NMR experiments. All the compounds tested bounded to both enzymes. The epitope mapping of the compounds with COX-2 were determined. It allowed us to compare the results of STD with the crystalline structure of [drug-COX-2] complexes. In this way, we were able to explain the differences in the saturation transfer observed for the epitopes. Considering these differences, we proposed an optimized new class of compounds.

Diversos métodos de síntese empregando reações catalisadas por metais vêm sendo desenvolvidos para a síntese de fármacos contendo a estrutura 3,3-diarilpropilamina. Reações de acoplamento catalisadas caracterizam-se como um importante método para formação regio- e estereosseletiva de ligações carbono-carbono. Outra importante reação catalítica, com aplicações acadêmicas e industriais, é a hidrogenação de alcenos catalisada por metais de transição. Reações de acoplamento cruzado visando à obtenção de precursores insaturados para 3,3-diarilpropilaminas já foram realizadas com sucesso por nosso grupo de pesquisa, porém a hidrogenação das olefinas substituídas caracteriza-se como um desafio, devido à dificuldade para realiza-la quando estes grupos são muito substituídos ou impedidos. O objetivo desse trabalho consiste em estudar a hidrogenação de alilaminas e alilálcoois, a fim de se obter fármacos contendo a estrutura 3,3-diarilpropilamina. As olefinas trissubstituída (3,3-difenilalil)diisopropilamina e álcool 3,3-difenilalílico foram obtidas por acoplamento de Suzuki. Efetuando-se a hidrogenação da (3,3-difenilalil)diisopropilamina sob diferentes sistemas catalíticos (Pd/C em metanol, Pd NP em [(BCN)MI][NTf2] e Pd NP em metanol) foi observada uma maior seletividade para a reação de hidrogenólise, com baixa conversão para o produto de hidrogenação desejado Na hidrogenação desta alilamina, os melhores resultados (98% de conversão e 35% de seletividade) foram obtidos empregando-se Pd/C, 4 bar H2, 40 ºC e 3 horas de reação. Com o álcool 3,3-difenilalílico, observou-se excelente seletividade para a reação de hidrogenação com os sistemas catalíticos empregados (Pd/C em metanol, Pd NP em [(BCN)MI][NTf2] e Pd NP em metanol). Obteve-se 100% de conversão e seletividade na hidrogenação deste álcool alílico empregando-se Pd NPs a 25 ºC, após 3 horas de reação, com rendimento de 92% após purificação. O álcool hidrogenado foi utilizado na obtenção dos fármacos diisopromina e fenpiprano, com rendimentos de 74 e 88%, respectivamente, na última etapa, contendo teores de paládio residual <1 ppm. O álcool 3,3-difenilalílico foi empregado em reações de aminação redutiva, observando-se baixas conversões e seletividades nas diferentes condições empregadas. Assim, alilálcoois se mostraram substratos mais atrativos para reações de hidrogenação, com 100% de seletividade com o emprego de nanocatálise, podendo-se adaptar a última etapa da rota sintética para que se obtenham diferentes fármacos com a estrutura 3,3-difenilpropilamina. / Several methods of synthesis employing metal catalyzed reactions have been developed for the synthesis of drugs containing the 3,3-diarylpropylamine structure. Catalyzed coupling reactions are characterized as an important method for regio- and stereoselective formation of carbon-carbon bonds. Another important catalytic reaction with academic and industrial applications is the hydrogenation of alkenes catalysed by transition metals. Unsaturated precursors for 3,3-diarylpropylamines have already been obtained by our research group through cross coupling reactions, but the hydrogenation of the substituted olefins is characterized as a challenge. This work aims to study the hydrogenation of allylamines and allyl alcohols in order to obtain drugs containing the 3,3-diarylpropylamine structure. The trisubstituted olefins (3,3-diphenylallyl)diisopropylamine and 3,3-diphenylallyl alcohol were obtained by Suzuki coupling. Hydrogenation of (3,3-diphenylallyl)diisopropylamine under different catalytic systems (Pd/C in methanol, Pd NP in [(BCN)MI][NTf2] and Pd NP in methanol) showed higher selectivity for hydrogenolysis reaction, with low conversion to the desired hydrogenation product In the hydrogenation of this allylamine, the best results (98% conversion and 35% selectivity) were obtained using Pd/C, 4 bar H2, 40 ° C and 3 hours of reaction. With the 3,3-diphenylallyl alcohol, excellent selectivity for the hydrogenation reaction was observed with the catalytic systems used (Pd/C in methanol, Pd NP in [(BCN) MI][NTf2] and Pd NP in methanol). the hydrogenation of this allylic alcohol obtained 100% conversion and selectivity using Pd NPs at 25 ° C after 3 hours of reaction in 92% yield after purification. The hydrogenated alcohol was used to obtain the drugs diisopromine and fenpiprano, with yields of 74 and 88%, respectively, in the last step, with contents of residual palladium <1 ppm. 3,3-diphenylallyl alcohol was used in reductive amination reactions, observing low conversions and selectivities in the different conditions employed. Thus, allyl alcohols were shown to be more attractive substrates for hydrogenation reactions, with 100% selectivity with the use of nanocatalysis, being able to adapt the last step of the synthetic route to obtain different drugs with the 3,3-diphenylpropylamine structure.

A fitoalexina trans-resveratrol foi quantificada em vinhos varietais tintos brasileiros elaborados no Rio Grande do Sul, tendo sido determinado o valor médio de 2,57 mg.L-1, com os varietais Merlot, Sangiovese e Tannat sendo aqueles com teores mais elevados deste produto natural. Foram analisados, também. sucos de uva comerciais de preparo convencional e ecológico, mostrando valores médios de 1,01 e 1,98 mg.L-1, respectivamente. Foram desenvolvidas estratégias para as sínteses catalíticas seletivas dos moduladores seletivos de receptores de estrogênio trans-resveratrol e (Z)-tamoxifeno. Duas rotas foram apresentadas para a síntese de resveratrol e três rotas em desenvolvimento para a preparação de triariletilenos e tamoxifeno. As rotas de síntese dos compostos triariletileno utilizaram substratos até o momento originais para a obtenção de tamoxifeno, apresentando potencial e versatilidade para virem a se constituir em alternativas viáveis para sua obtenção em larga escala. / The natural product trans-resveratrol was quantified in southern brazilian red wines. The analytical methodology developed for thoose analyses showed good linearity, reproductibility and short analysis time. The average value achieved for the transresveratrol concentratios in wines was 2.57 mg.L-1. Some grape juice samples were also analyzed, showing mean values of 1.01 mg.L-1 for conventional juices and 1.98 mg.L1 for ecological ones. New resveratrol and tamxoxifen synthesis protocol were explored. Some new contributions on this field was achieved on applying transition metal catalysis in order to perform thoose syntheses. Two methods for trans-resveratrol synthesis are about to be completed as well as, at least, two new synthesis for tamxifen and other triarylethylene compounds.

Este trabalho descreve o estudo da reação de acoplamento de Suzuki do brometo de vinila e do (E)-bromoestilbeno com ácidos arilborônicos empregando precursores catalíticos de níquel. Um sistema catalítico eficiente para a síntese de estireno foi desenvolvido, por meio da reação de acoplamento de Suzuki catalisada pelo complexo NiCl2(PPh3)2, atingindo-se ótimo rendimento após a otimização. Em nosso conhecimento, este é o primeiro método a empregar Ni(II) para síntese de estirenos substituídos por reação de acoplamento de Suzuki. A metodologia foi utilizada para a obtenção de derivados funcionalizados do estireno, usando-se ácidos arilborônicos substituídos, e mostrou-se eficaz quando da utilização de substituintes retiradores de elétrons nos ácidos arilborônicos, atingindo rendimentos superiores aos obtidos com paládio (F, CF3). O método não foi eficiente para obtenção de estirenos substituídos com grupos doadores de elétrons, resultando geralmente em grandes quantidades do subproduto de desboronação. O estudo dos efeitos eletrônicos (correlação de Hammett) para este sistema mostrou que ácidos arilborônicos com substituintes doadores de elétrons são mais reativos. Evidências cinéticas sugerem que a transmetalação possa ser a etapa limitante da velocidade da reação de Suzuki do brometo de vinila catalisada por NiCl2(PPh3)2. Embora o acoplamento de Suzuki do (E)-bromoestilbeno com ácido fenilborônico seja mais lento e mais sensível aos efeitos estéreos quando se comparam os catalisadores de níquel com os de paládio, o níquel apresenta a vantagem de ser um metal mais acessível e barato. Finalmente, um reagente de Grignard foi empregado na tentativa de efetuar o acoplamento do (E)-bromoestilbeno pela reação de Kumada-Corriu catalisada por níquel, mas testes preliminares não conduziram a resultados satisfatórios. / This work describes a study on the Suzuki cross-coupling reaction between vinyl bromide and (E)-bromo stilbene and arylboronic acids using nickel complexes. An efficient catalytic system for styrene synthesis in excellent yield was developed using the Suzuki cross-coupling reaction catalyzed by NiCl2(PPh3)2. As far as we are concerned this is the first method to use Ni(II) to synthesize substituted styrenes by the Suzuki reaction. The methodology developed was employed to obtain functionalized derivatives of styrene from substituted arylboronic acids and it was efficient for electron withdrawing groups on the arylboronic acids. Nevertheless this method was not efficient when electron donating groups where used and it resulted in great quantities of the deboronation product. The study on the electronic effects (Hammett correlation) for this system showed that arylboronic acids with electron donating groups are more reactive. Kinetic evidences suggest that the transmetalation step could be the limiting step of the Suzuki cross-coupling reaction between vinyl bromide and arylboronic acids catalyzed by NiCl2(PPh3)2. Despite the fact that Suzuki cross-coupling reaction between (E)-bromo stilbene and arylboronic acids is slower and more sensitive to steric hindrance when comparing nickel catalysts with palladium ones, nickel has the advantage of being a cheaper and more accessible metal. Finally a Grignard reagent was employed in attempt to perform the coupling of (E)-bromo stilbene by the Kumada-Corriu cross-coupling reaction catalyzed by nickel, but preliminary tests have not led to satisfactory results.

A eficácia terapêutica, segurança e intercambialidade dos medicamentos genéricos em relação ao medicamento de referência são comprovadas pelos ensaios de equivalência farmacêutica e bioequivalência. No entanto, alguns fatores que podem interferir na biodisponibilidade do princípio ativo, como o polimorfismo e a quiralidade, não são avaliados adequadamente. O presente trabalho teve como objetivo demonstrar, por meio de uma revisão da literatura, como alterações na rota de síntese de um fármaco podem afetar a biodisponibilidade/bioequivalência do medicamento genérico. Uma parte experimental foi realizada para a identificação de polimorfos em matérias-primas e medicamentos (genéricos e referência) do mebendazol, que apresenta 3 polimorfos distintos, com diferentes propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas e, inclusive, diferentes comportamentos in vivo. Através de testes simples e rápidos, como a espectroscopia de infravermelho e ensaio de perfil de dissolução, foi possível caracterizar a presença dos diferentes polimorfos do mebendazol em matérias-primas e medicamentos disponíveis no mercado. Para o perfil de dissolução utilizou-se método modificado (sem lauril sulfato de sódio) da Farmacopéia Americana (USP 27), uma vez que o meio de dissolução preconizado impediu a diferenciação de polimorfos, deixando evidente que as monografias farmacopéicas não apresentam, normalmente, ensaios para a identificação das possíveis formas polimórficas de um mesmo fármaco. Os resultados obtidos demonstram que as 3 formas polimórficas do mebendazol estão presentes nos medicamentos e duas delas em matérias-primas, sugerindo que um maior controle deveria ser utilizado para a seleção de matérias-primas que apresentam polimorfismo, assegurando a qualidade de medicamentos genéricos.

Este trabalho descreve a síntese de novas olefinas tri e tetrassubstituídas através da reação de Heck, do acoplamento de Suzuki e do acoplamento de Ullmann em substratos vinílicos. Esses compostos são intermediários sintéticos avançados na obtenção dos fármacos Z-tamoxifeno, tolterodina e atomoxetina. A reação de Heck em diarilolefinas foi estudada. A utilização de um sistema catalítico baseado em Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 leva a triarilolefinas com rendimentos de bons a ótimos. A presença de grupamentos eletrorretiradores na porção arila da olefina influencia fortemente a regioquímica da reação. Para a reação de Heck do trans-estilbeno, os resultados de reações competitivas sugerem que a adição oxidativa não é a etapa determinante da velocidade. A reação de Heck entre o trans-estilbeno e a 2-(4-bromofenoxi)-N,N-dimetil-etanamina levou a uma olefina trissubstituída intermediária na síntese do Z-tamoxifeno com rendimento de 96% e 87% de estereosseletividade. Utilizando-se essa reação como etapa chave, o fármaco foi obtido com 64% de rendimento global e relação Z:E de 65:35. Partindo-se do cloreto de cinamila e do álcool cinâmico, brometos de vinila trissubstituídos foram obtidos com bons rendimentos e excelentes régio e estereosseletividade, através de sequências de bromação/desidrobromação. Esses brometos de vinila serviram de substratos para os acoplamentos de Suzuki e Ullmann. Dois dos produtos de acoplamento C-C e C-O são intermediários sintéticos avançados para a obtenção da tolterodina e da atomoxetina. O acoplamento de Suzuki entre a E-3-bromo-N,N-diisopropil-3-fenilprop-2-en-1-amina e ácidos arilborônicos levou a intermediários sintéticos para a obtenção da tolterodina e análogos, com ótimos rendimentos. Um sistema catalítico simples, composto de Pd(OAc)2/PPh3 foi utilizado. A hidrogenação assimétrica desses intermediários levaria à (R)- e à (S)-tolterodina e análogos. No entanto, apesar de todos os esforços as hidrogenações não foram produtivas. O único sucesso, mesmo que parcial, nessas reações foi obtido utilizando-se o complexo [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. Assim, um análogo da tolterodina foi obtido na forma racêmica, com 51% de rendimento. As melhores condições para o acoplamento de Ullmann entre brometos de vinila trissubstituídos e fenóis foram determinadas utilizando-se o E-bromoestilbeno como substrato modelo. Assim, um sistema catalítico simples e barato baseado em CuI/fenantrolina e K3PO4 foi desenvolvido e diversos produtos de acoplamento C-O e C-N baseados no estilbeno foram obtidos. Estudos cinéticos, experimentos de ESI-MS e testes de inibição radicalar foram realizados para estudar o mecanismo da reação. Assim pôde-se determinar que (i) a formação de uma espécie Cu-OAr precede a ativação do haleto de vinila; (ii) a ativação do haleto orgânico não envolve espécies radicalares; (iii) o fenol pode atuar como nucleófilo e como ligante e (iv) aparentemente a ativação do haleto orgânico é a etapa determinante da velocidade. O acoplamento de Ullmann entre a E-N-benzil-3-bromo-N-metil-3-fenilprop-2-en-1-amina e o o-cresol levou a um intermediário sintético avançado na obtenção da atomoxetina, com 86% de rendimento. A hidrogenação desse intermediário com [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos permitiu a obtenção da N-Benzil-atomoxetina com 63% de rendimento cromatográfico e 77% de excesso enantiomérico. Assim, finalizou-se a síntese formal da molécula alvo. Os acoplamentos de Suzuki e Ullmann em brometos de vinila serviram como base para a síntese de candidatos a AINES. A estrutura desses candidatos foi planejada com base nos anti-inflamatórios coxibs. A ligação desses compostos às enzimas HSA e COX-2 foi avaliada via STD-NMR. Todos compostos testados ligaram-se às enzimas. O mapeamento dos epitopos de ligação dos candidatos a AINES à ciclo-oxigenase foi realizado. Esse mapeamento permitiu uma comparação dos resultados de STD com a estrutura cristalina de complexos [fármaco-COX-2] de fármacos seletivos e não seletivos. Pôde-se assim explicar a as diferenças na transferência de saturação observadas entre os epitopos. Dessa forma, novos candidatos a inibidores seletivos da COX-2 foram propostos. Nesses novos inibidores, os epitopos que receberam baixa transferência de saturação foram substituídos racionalmente por fragmentos que, segundo a estrutura cristalina, podem interagir mais eficientemente com o sítio ativo da proteína. / This work describes the syntheses of novel tri and tetrasubstituted olefins through Heck reactions, Suzuki cross-couplings and Ullmann-type couplings, using vinylic substrates. These compounds are synthetic intermediates in the production of the drugs Z-tamoxifen, tolterodine and atomoxetine. The Heck reaction using diarylolefins as substrate was studied. The use of a simple catalytic system based on Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 provides triarylolefins with yields ranging from good to excellent. The presence of electron-withdrawing groups in the arylic moiety, affects the regiochemistry of the reaction. For the Heck reaction of trans-stilbene, the results of competitive reactions suggest that the oxidative addition is not the rating determining step. The reaction between trans-stilbene and 2-(4-bromophenoxy)-N,N-dimethylethanamine led to a trisubstituted synthetic intermediate for the production of the Z-tamoxifen with 96% yield and stereoselectivity of 87%. By using this reaction as key step, the drug was obtained with 64% overall yield and Z:E ratio of 65:35. By using cinnamyl chloride and cinnamyl alcohol as starting material, trisubstituted vinyl bromides were obtained with good yields and excellent stereoselectivity through bromination/dehydrobromination sequences. These vinyl bromides were employed in Suzuki and Ullmann-type couplings. Two coupling products, obtained in these methodologies, are intermediates in syntheses of tolterodine and atomoxetine. The Suzuki coupling between the E-3-bromo-N,N-diisopropyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and arylboronic acids provided tolterodine synthetic intermediates with excellent yields. A simple catalytic system composed by Pd(OAc)2/PPh3 was applied. The asymmetric hydrogenation of these intermediates which could lead to (R)- and (S)-tolterodine was not effective. The only reasonable finding in hydrogenation reaction was attained by using the complex [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. In this way, a tolterodine analog was produced with 51% yield, as a racemic mixture. The best conditions for the Ullmann-type C-O vinylation were determined using the E-bromoestilbene as substrate model. Thus, a simple and inexpensive catalytic system, based on CuI/phenanthroline and K3PO4, was developed and, a plethora of stilbene-like C-N and C-O products were obtained. Kinetic studies, ESI-MS experiments and radical scavenger tests were carried out to study the reaction mechanism. In this way, we found that (i) the formation of Cu-OAr specie precede the vinyl halide activation; (ii) radical species are not involved in the organic halide activation; (iii) the phenol can act as nucleophile and as ligand and (iv) apparently the halide activation is the reaction determining step. The Ullmann-type coupling between the E-N-benzyl-3-bromo-N-methyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and o-cresol led to a trisubstituted enol-ether, which is an intermediate in the atomoxetine synthesis, with 86% yield. The hydrogenation of this intermediate with [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos allowed the production of the N-benzyl-atomoxetine with 63% GC yield and 77% ee. Therefore, a formal synthesis of the target molecule was achieved. Suzuki and Ullmann-type vinylations were also applied as key steps in the syntheses of compounds with potential application as NSAIDs. The scaffold of these compounds was designed taking in account the coxibs structures. The binding of these products to the HSA and COX-2 was evaluated by STD-NMR experiments. All the compounds tested bounded to both enzymes. The epitope mapping of the compounds with COX-2 were determined. It allowed us to compare the results of STD with the crystalline structure of [drug-COX-2] complexes. In this way, we were able to explain the differences in the saturation transfer observed for the epitopes. Considering these differences, we proposed an optimized new class of compounds.