Submitted by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2016-09-21T20:04:48Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) JOSÉ PEDRO ETCHEPARE CASSOL.pdf: 1815751 bytes, checksum: 764323f8839c16b776ec37109321150f (MD5) / Approved for entry into archive by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2016-09-21T20:05:01Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) JOSÉ PEDRO ETCHEPARE CASSOL.pdf: 1815751 bytes, checksum: 764323f8839c16b776ec37109321150f (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-21T20:05:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) JOSÉ PEDRO ETCHEPARE CASSOL.pdf: 1815751 bytes, checksum: 764323f8839c16b776ec37109321150f (MD5) Previous issue date: 2015-07-17 / A paliperidona, principal metabólito ativo da risperidona, é um antipsicótico atípico da classe química dos derivados benzisoxazóis. Está disponível no mercado na forma de comprimidos de liberação osmótica oral controlada, do tipo OROS® Push-PullTM. Esses sistemas apresentam uma membrana semipermeável com dois orifícios feitos a laser numa das extremidades, e um polímero que se expande à medida que o líquido estomacal atravessa a membrana, ajudando na liberação do fármaco, que está presente em dois compartimentos, sendo um menos concentrado para que haja uma liberação inicial mais rápida. Há poucos estudos de estabilidade da paliperidona, principalmente em sistema OROS®. O objetivo do presente trabalho foi caracterizar a substância química de referência utilizada, avaliar por CLAE a estabilidade da paliperidona testando diferentes condições forçadas (ácida, alcalina, oxidativa, térmica e fotolítica), estabelecer a decomposição cinética das condições oxidativa, fotolítica e térmica, com foco na ordem de reação, constante de reação (k), tempo de meia-vida (t½) e t90%, e identificar os produtos de degradação majoritários por CLUE-EM. A paliperidona apresentou-se instável em condição oxidativa (concentração residual em 72h = 83,49%), fotolítica (concentração residual em 24h = 24,64%) e térmica (concentração residual em 96h = 30,12%), com cinética de primeira ordem. O fármaco mostrou-se estável em meio ácido, corroborando com a estratégia de uso do HCl 0,0100 mol/L como solvente para obtenção do fármaco a partir desta matriz. O método de extração direta sem rompimento da bomba osmótica apresentou-se mais eficiente do que a ação de rompimento prévio do comprimido, podendo haver perda do fármaco na realização deste processo. As análises por CLUE-EM permitiram a identificação de três produtos de degradação: m/z 365, denominado ácido (Z)-2-((((Z)-aminometileno)amino)metileno)-4-(4-(2-(aminoxi)-4-fluorobenzil) piperidin-1-il) butanoico, detectado em condições fotolítica e térmica; e por outra rota reacional, m/z 233 denominado 3-(1-etilpiperidin-4-il)-2,3-diidrobenzo[d]isoxazol e m/z 217, denominado (E)-6-((1-etilpiperidin-4-il)metileno)ciclohexa-2,4-dien-1-ona, detectados em todas condições do ensaio, demonstrando a importância da rota de decomposição do fármaco. / Paliperidone, the main active metabolite of risperidone, is an atypical antipsychotic of the chemical class of benzisoxazoles derivatives. It is commercially available as osmotic tablets, OROS® (osmotic release oral system) Push-PullTM type. This system has a semipermeable membrane containing two holes on one extremity, and an expansible polymer that helps the drug release according to concentration. Few studies about stability of paliperidona are reported, in special for OROS® system. The present study aimed to characterize the reference standard, to determine the drug on stability assay by HPLC, testing different forced conditions (acid, alkaline, oxidative, thermal and photolytic), to establish the kinetic decomposition of oxidative, photolytic and thermal conditions, with focus on reaction order, reaction constant (k), half-life time (t½) and t90%, and to identify the major degradation products by UPLC-MS. The sample preparation was evaluated comparing the disruption of tablet previously to contact with solvent on ultrasonic bath, and the treatment with solvent directly, avoiding the disruption. Paliperidone was instable when submitted to oxidative (residual concentration in 72h = 83,49%), photolytic (residual concentration in 24h = 24,64%) and thermal conditions (residual concentration in 96h = 30,12%), showing kinetics data in first order. The drug presented stability in acid medium, HCl 0,0100 mol/L, being in accordance with the procedure established for sample treatment with this solvent. For sample treatment, previous to analysis, the results indicated more reproducibility on quantitative data for samples treated directly. The analyses by UPLC-MS allowed to identify three degradation products: m/z 365, being named as (Z)-2-((((Z)-aminomethylene)amino)methylene)-4-(4-(2-(aminooxy)-4-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)butanoic acid, detected in photolytic and thermal conditions; and another reaction route, m/z 233, being named as 3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[d]isoxazole, and m/z 217, named as (E)-6-((1-ethylpiperidin-4-yl)methylene)cyclohexa-2,4-dien-1-one, detected in all conditions assayed, demonstrating the importance of this decomposition route for this drug.

Orientadores: Miriam Dupas Hubinger, Rosiane Lopes da Cunha / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos / Made available in DSpace on 2018-08-04T15:44:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SanjinezArgandona_ElianaJanet_D.pdf: 1300468 bytes, checksum: c20ca032f56d49e321e696c01f4057ad (MD5) Previous issue date: 2005 / Doutorado / Doutor em Engenharia de Alimentos

Os comprimidos osmóticos do tipo bicamada ou \"push pull\" são sistemas reservatórios constituídos de um núcleo bicamada, circundado por uma membrana semipermeável e com um orifício de liberação perfurado a laser que permitem a liberação do fármaco através da cinética de ordem zero. Este sistema possui a vantagem de apresentar uma liberação controlada e não influenciada pelos fatores fisiológicos do trato gastrointestinal, permitindo aplicações terapêuticas para novos fármacos e inclusive para fármacos já existentes. O presente projeto contemplou as etapas de desenvolvimento, caracterização e avaliação de um sistema osmótico do tipo bicamada ou \"push pull\", para veiculação do atenolol, um beta bloquador de grande importância na terapia antihipertensiva. Após a padronização e validação da metodologia analítica, estudos de compatibilidade entre o fármaco e os excipientes através da análise calorimétrica e espectroscopia no infravermelho (pré-formulação), a produção, a caracterização da membrana de revestimento e, por fim, a avaliação do desempenho dos núcleos osmóticos foram realizados. Assim, três lotes, com 4kg cada, foram produzidos para determinação do peso médio e do ferramental adequados, além da proporção entre os excipientes da formulação. O processo de compressão deu origem aos núcleos osmóticos do tipo bicamada que foram submetidos à avaliação físico-química como determinação do peso médio, da dureza, da friabilidade e da espessura. Além disso, padronizou-se o processo de revestimento dos núcleos com membrana semipermeável e avaliou-se o perfil de captação de água dos núcleos resultantes (\"Swelling\"). A membrana de revestimento foi submetida à microscopia eletrônica de varredura (MEV), análise por adsorção de nitrogênio e porosimetria de mercúrio para verificação da distribuição e tamanho médio dos poros. Para a obtenção do orifício de liberação padronizou-se a quantidade de radiação a laser suficiente para perfuração da membrana semipermeável que envolve os núcleos. Após a perfuração a laser, os núcleos foram submetidos então ao estudo de liberação in vitro para avaliação da influência do diâmetro de orifícios, do número de orifícios, da espessura da membrana semipermeável, da hidrodinâmica do meio de dissolução e da influência térmica na velocidade de liberação do fármaco. A cinética do tipo ordem zero e o controle da liberação do fármaco ao longo do tempo foram alcançados com sucesso a partir dos núcleos osmóticos produzidos no lote 03. / The push pull osmotic release tablets are bilayer core reservoir systems surrounded by semi permeable membrane and with one delivery hole where the drug is released through, following zero order release kinetics. This system has many advantages and two of them are the controlled drug release and independence of physiologically factors allowing many therapeutic applications to new one and known one drugs. This exclusive work proposed the development, characterization and evaluation of atenolol push pull osmotic system that is very important to antihypertensive treatment. After analytical standardization and validation activities, the pre-formulation studies using calorimetric and infra red spectroscopy techniques, manufacturing, semi permeable membrane characterization and finally osmotic tablets performance evaluation were performed. Batches about 4 kg each one were manufactured and tablets average weight, by-layer proportionality and suitable punches were chosen. Thus the osmotic tablets obtained by bi-layer press were physical and chemical evaluated (average weight, hardness, friability, and thickness). After that the tablets were submitted to a coating process with semi permeable membrane and the uptake water profile (Swelling) was observed to characterize the membrane permeability. The semi permeable membrane was submitted also to scanning electron microscopy (SEM), nitrogen adsorption and mercury porosimetry techniques in order to characterize the porous average diameter and distribution. To produce the delivery hole in the drug layer semi permeable membrane the sufficient laser radiation amount was studied and determined. So the perforated osmotic tablets were submitted to in vitro drug release studies to evaluate the influence of hole diameter, hole number, coating thickness, medium hydrodynamic and temperature stress responsible for drug release modifications. Finally the controlled delivery and the zero order drug release kinetics were achieved successfully from osmotic tablets developed and produced in the third bath. This third bath was the result of the factors comprehension and the optimization of the early ones.

Os comprimidos osmóticos do tipo bicamada ou \"push pull\" são sistemas reservatórios constituídos de um núcleo bicamada, circundado por uma membrana semipermeável e com um orifício de liberação perfurado a laser que permitem a liberação do fármaco através da cinética de ordem zero. Este sistema possui a vantagem de apresentar uma liberação controlada e não influenciada pelos fatores fisiológicos do trato gastrointestinal, permitindo aplicações terapêuticas para novos fármacos e inclusive para fármacos já existentes. O presente projeto contemplou as etapas de desenvolvimento, caracterização e avaliação de um sistema osmótico do tipo bicamada ou \"push pull\", para veiculação do atenolol, um beta bloquador de grande importância na terapia antihipertensiva. Após a padronização e validação da metodologia analítica, estudos de compatibilidade entre o fármaco e os excipientes através da análise calorimétrica e espectroscopia no infravermelho (pré-formulação), a produção, a caracterização da membrana de revestimento e, por fim, a avaliação do desempenho dos núcleos osmóticos foram realizados. Assim, três lotes, com 4kg cada, foram produzidos para determinação do peso médio e do ferramental adequados, além da proporção entre os excipientes da formulação. O processo de compressão deu origem aos núcleos osmóticos do tipo bicamada que foram submetidos à avaliação físico-química como determinação do peso médio, da dureza, da friabilidade e da espessura. Além disso, padronizou-se o processo de revestimento dos núcleos com membrana semipermeável e avaliou-se o perfil de captação de água dos núcleos resultantes (\"Swelling\"). A membrana de revestimento foi submetida à microscopia eletrônica de varredura (MEV), análise por adsorção de nitrogênio e porosimetria de mercúrio para verificação da distribuição e tamanho médio dos poros. Para a obtenção do orifício de liberação padronizou-se a quantidade de radiação a laser suficiente para perfuração da membrana semipermeável que envolve os núcleos. Após a perfuração a laser, os núcleos foram submetidos então ao estudo de liberação in vitro para avaliação da influência do diâmetro de orifícios, do número de orifícios, da espessura da membrana semipermeável, da hidrodinâmica do meio de dissolução e da influência térmica na velocidade de liberação do fármaco. A cinética do tipo ordem zero e o controle da liberação do fármaco ao longo do tempo foram alcançados com sucesso a partir dos núcleos osmóticos produzidos no lote 03. / The push pull osmotic release tablets are bilayer core reservoir systems surrounded by semi permeable membrane and with one delivery hole where the drug is released through, following zero order release kinetics. This system has many advantages and two of them are the controlled drug release and independence of physiologically factors allowing many therapeutic applications to new one and known one drugs. This exclusive work proposed the development, characterization and evaluation of atenolol push pull osmotic system that is very important to antihypertensive treatment. After analytical standardization and validation activities, the pre-formulation studies using calorimetric and infra red spectroscopy techniques, manufacturing, semi permeable membrane characterization and finally osmotic tablets performance evaluation were performed. Batches about 4 kg each one were manufactured and tablets average weight, by-layer proportionality and suitable punches were chosen. Thus the osmotic tablets obtained by bi-layer press were physical and chemical evaluated (average weight, hardness, friability, and thickness). After that the tablets were submitted to a coating process with semi permeable membrane and the uptake water profile (Swelling) was observed to characterize the membrane permeability. The semi permeable membrane was submitted also to scanning electron microscopy (SEM), nitrogen adsorption and mercury porosimetry techniques in order to characterize the porous average diameter and distribution. To produce the delivery hole in the drug layer semi permeable membrane the sufficient laser radiation amount was studied and determined. So the perforated osmotic tablets were submitted to in vitro drug release studies to evaluate the influence of hole diameter, hole number, coating thickness, medium hydrodynamic and temperature stress responsible for drug release modifications. Finally the controlled delivery and the zero order drug release kinetics were achieved successfully from osmotic tablets developed and produced in the third bath. This third bath was the result of the factors comprehension and the optimization of the early ones.