La administración pulmonar de fármacos es la vía no invasiva alternativa a la oral de mayor proyección terapéutica. Entre los diferentes dispositivos disponibles para esta aplicación, los inhaladores de polvo seco se han convertido en los sistemas elegidos por prescriptores y pacientes. Para tratamientos locales, las partículas que los conforman deben exhibir diámetros aerodinámicos entre 0,5 y 5 μm, mientras que para la farmacoterapia sistémica, deben ser menores a 3 μm. El desempeño de las partículas inhalatorias puede optimizarse utilizando técnicas de co-procesamiento de fármacos y excipientes. En particular, el uso de polielectrolitos permite obtener nuevas entidades químicas cuando se los procesa con fármacos de carga opuesta. En esta Tesis doctoral se estudió la obtención y caracterización de micropartículas poliméricas portadoras de fármacos de administración por vía inhalable. Los fármacos seleccionados fueron atenolol (AT) e indometacina (IN), los cuales se co-procesaron mediante secado por atomización con ácido algínico (AA) y polilisina (PL), respectivamente. El co-procesamiento de polielectrolitos y fármacos permitió el diseño flexible de productos inhalatorios. Se produjeron cambios en las propiedades de los materiales a nivel molecular, partículado y a granel. Si bien AT e IN puros son cristalinos, los sistemas particulados polielectrolito-fármaco resultaron estructuras amorfas. Se encontraron evidencias de interacción acido-base entre los componentes y las características finales de las partículas resultaron ser función de la composición cuali-cuantitativa de la alimentación líquida. Por otra parte, la combinación del uso de un alto caudal del aire de atomización y de un ciclón de alta performance habilitó la obtención de partículas de pequeño tamaño, con un muy buen rendimiento del proceso de secado. La distribución de diámetros aerodinámicos es una propiedad fundamental para evaluar sistemas inhalatorios. Las pruebas de aerosolización demostraron que los sistemas particulados portando ambos fármacos tuvieron buenas propiedades aerodinámicas. En efecto, la fracción respirable obtenida para los sistemas fue del orden o mayor a la que presentan la mayoría de los productos disponibles en terapéutica. En medios fisiológicos simulados, las velocidades iniciales de disolución de los complejos fueron mayores que las de los fármacos puros y se demostró que la interacción polielectrolito-fármaco es reversible. Por lo tanto, luego de la deposición, los materiales tendrían la capacidad del disolverse en el fluido pulmonar y liberar los fármacos para que ejerzan acción local o se absorban. Por otra parte, las formulaciones no modificaron la viabilidad de líneas celulares modelo de epitelio alveolar. Complementariamente, se realizaron estudios específicos en cada material. Para el sistema con AT, el agregado de AA permitió aumentar la mucoadherencia de las partículas, propiedad relevante para incrementar el tiempo de residencia en pulmón. Las formulaciones con IN mostraron el mismo efecto antiinflamatorio que el fármaco puro, en un modelo celular de macrófagos murinos. En síntesis, se desarrollaron formulaciones innovadoras de antihipertensivos/antiarrítmicos y antiinflamatorios para ser administrados por vía inhalatoria. Estos materiales demostraron tener muy buenas propiedades biofarmacéuticas. Por lo tanto, son alternativas terapéuticas promisorias para tratamientos locales y sistémicos de enfermedades crónicas. En efecto, podrían mejorar la biodisponibilidad y disminuir los efectos adversos y el tiempo de inicio de acción. / The pulmonary administration of drugs is the non-invasive alternative to oral route of greater therapeutic projection. Among the different devices available for this application, dry powder inhalers have become the preferred systems by prescribers and patients. For local treatments, particles should exhibit aerodynamic diameters between 0.5 and 5 μm, while, for systemic pharmacotherapy, aerodynamic diameters should be smaller than 3 μm. The performance of the inhalatory particles can be optimized by co-processing drugs and excipients. In particular, the use of polyelectrolytes allows obtaining new chemical entities when they are processed with oppositely charged drugs. In this PhD Thesis the production and characterization of polymeric microparticles carrying drugs was studied. Particles were intended for inhalatory administration. The drugs selected were atenolol (AT) and indomethacin (IN), which were co-processed by spray drying with alginic acid (AA) and polylysine (PL), respectively. Co-processing polyelectrolytes and drugs allowed the design of inhalatory products in a flexible way. Material properties changed at molecular, particle and bulk level. Although raw AT and IN are crystalline drugs, the polyelectrolyte-drug ionic complexes were amorphous structures. Evidence of acid-base interaction between the components was found. The final characteristics of the particles turned out to be a function of the quali-quantitative composition of the liquid feed. Besides, the combination of a high atomization air flow rate and a high performance cyclone allowed the production of small particles, adequate for inhalatory administration, with a high process yield. The aerodynamic diameters distribution is the main property for evaluating inhalatory systems. In vitro aerosolization tests demonstrated that the particulate systems carrying both drugs had good aerodynamic properties. In fact, the respirable fraction obtained for the developed systems was similar or even higher than this fraction of most commercial products. In simulated physiological media, the complexes initial dissolution rates were greater than those of the pure drugs and the polyelectrolyte-drug interaction was shown to be reversible. Therefore, after deposition, the materials would have the ability to dissolve in the lung fluid and release the drugs to exert the local pharmacological effect or be absorbed. On the other hand, the formulations did not modify the viability of model alveolar epithelial cell lines. In addition, specific studies were carried out on each material. For the AT system, the addition of AA allowed increasing the particles mucoadherence, a relevant property to enlarge the residence time in the lung. The IN formulations showed the same anti-inflammatory effect as the pure drug in a murine macrophages cell model. In summary, innovative antihypertensive/antiarrhythmic and anti-inflammatory formulations were developed for inhalatory administration. These materials proved to have good biopharmaceutical properties. Therefore, they are promising therapeutic alternatives for local and systemic treatments of chronic diseases. In effect, they could improve bioavailability and decrease adverse side effects and time onset of action.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:56:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5105.pdf: 3429143 bytes, checksum: ab90868a63759d60a704a41048e64e32 (MD5) Previous issue date: 2013-03-21 / Universidade Federal de Sao Carlos / In order to minimize the effects caused by the development of Brazil, such as the suppression of riparian forest, one has searched for tree species that have the characteristics needed for the recovery of degraded areas. Given this, studies focus on higher plants of encapsulated wild fruits, especially the Mabea fistulifera Mart. Considering that M. fistulifera reproduces through embryonic units that need to be treated, this study aimed to evaluate the drying of wild fruits with explosive dehiscence and the coating "in natura" seed with gel mixture via coating pan, as well as evaluating the tolerance of embryos related to the immediate effects of the processes. Thus, the experimental procedure consisted of the collection of capsular fruits and extraction of seeds of fruit by drying so were analyzed drying methods via radiation, natural convection, forced convection and coating pan. It was considered for the drying methods analysis the opening fruit speed and seed vigor. Thus, all processes allowed physiological recovery of embryos, but the extraction method via pan promoted the highest opening speed of the fruits. Once performed the extraction, the seeds were separated from the inert material obtaining pure batches of seeds. There were also characterizations of size, shape and specific mass obtaining the results (0,78±0,05) cm, (0,67±0,04) cm and (0,59±0,04) cm for Dmax, Dmédio and Dmim, respectively, form factor (0,75±0,01), specific mass of (1,20±0,01) g/cm³ and apparent mass of (0,82±0,01) g/cm³. Analyzes were also made for chemical seed yielding (82,93±0,11)% of dry matter (19,03±0,78)% crude protein, (1,18±0,11) g/kg calcium (0,65±0,03) g/kg magnesium (0,58±0,04) g/kg phosphorus (13,45±0,33) g/kg potassium (0,70±0,03) g/kg of sulfur. The process of coating seeds, through reaction between sodium alginate gel and calcium chloride salt at different angles of inclination and rotation speed of the coating pan, was also analyzed. Thus, it was found that to achieve the coating of the particles it was necessary to prepare the particle surface by chemical scarification, in order to increase the surface roughness of the seed, followed by rehydration with saturated calcium chloride. This way, it was found that the angle of 25° and speed of 25 rpm generate the greatest quantity of mass adhered on seeds. In addition, tests were performed to verify the efficiency of the coating process, and with the lowest angle set in experimental design was found higher values of efficiency. In tests of particle growth was evaluated that the process time was approximately 8 seconds. Finally, the analysis and processing of data obtained through statistical techniques and equations from literature were performed. In this way, the results contributed to improvements in drying processes of wild fruits and the coating of seeds of the pioneer species M. fistulífera. / A fim de minimizar os efeitos causados pelo desenvolvimento do Brasil, tal como, a supressão da Mata Ciliar, buscam-se espécies arbóreas que tenham as características necessárias para a recuperação de áreas degradadas. Diante disto, estudam-se plantas superiores de frutos encapsulados silvestres, das quais se destaca a Mabea fistulífera Mart.. Tendo em vista que a M. fistulífera se reproduz através de unidades embrionárias que precisam ser tratadas, este estudo teve como objetivo avaliar a secagem de frutos silvestres com deiscência explosiva para extração das sementes e do recobrimento das sementes com mistura gel via drageadora, bem como a avaliação da tolerância dos embriões em relação aos efeitos imediatos dos processos. Assim, o procedimento experimental consistiu na coleta dos frutos capsulares e extração das sementes através da secagem dos frutos, de modo que foram analisados os métodos de secagem via radiação solar, convecção natural, convecção forçada e via secagem em drageadora. Considerou-se para a análise dos métodos de secagem a velocidade de abertura dos frutos e qualidade fisiológica das sementes. Assim sendo, verificou-se que todos os métodos permitiram a recomposição fisiológica dos embriões, porém a secagem via drageadora ocorreu com menor tempo de processo em relação às demais técnicas. Uma vez realizada a extração das sementes, estas foram separadas dos materiais inertes obtendo-se lotes puros de sementes. Realizaram-se também as caracterizações de tamanho, forma e massa específica obtendo-se os resultados de (0,78±0,05) cm, (0,67±0,04) cm e (0,59±0,04) cm para os Dmáx, Dmédio e Dmim, respectivamente, fator de forma de (0,075±0,01), massa específica real de (1,20±0,01) g/cm³ e massa específica aparente de (0,82±0,01) g/cm³. Foram feitas também análises para caracterização química das sementes obtendo-se (82,93±0,11)% de matéria seca, (19,03±,078)% de proteína bruta, (1,18±0,11) g/kg de cálcio, (0,65±0,03) g/kg de magnésio, (0,58±0,04) g/kg de fósforo, (13,45±0,33) g/kg de potássio e (0,70±0,03) g/kg de enxofre. Analisou-se também o processo de recobrimento das sementes via reação entre o gel alginato de sódio e o sal cloreto de cálcio em diferentes ângulos de inclinação e velocidade de rotação da panela rotatória (drageadeira). Verificouse que para realizar o recobrimento das partículas foi necessário preparar a superfície das partículas através de escarificação química, visando ao aumento na rugosidade da superfície das sementes, e posterior reumidificação com solução saturada de cloreto de cálcio. Desta forma, constatou-se que o ângulo de 25° e a velocidade de 25 rpm possibilitaram maior quantidade de massa aderida sobre as sementes. Além disto, realizaram-se testes a fim de verificar a eficiência do processo de recobrimento, sendo que nos níveis mais baixos do planejamento experimental verificaram-se os maiores valores de eficiência. Nos testes de crescimento das partículas avaliou-se o tempo de processo que foi aproximadamente de 8 segundos. Por fim, foi realizada a análise e o tratamento dos dados obtidos, mediante técnicas estatísticas e equações advindas da literatura. Desta forma, com os resultados obtidos colaborou-se para avanços nos processos de secagem dos frutos silvestres e no recobrimento das sementes da espécie pioneira M. fistulífera.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:39Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-12-18Bitstream added on 2014-06-13T18:10:05Z : No. of bitstreams: 1 kiryu_hs_me_ilha.pdf: 2419349 bytes, checksum: 258056fdacb79f386b2e6b238dc26028 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Esta dissertação de mestrado traz à discussão o comportamento reológico de misturas formadas por água+colóides+detritos (areia fina), visando entender e esclarecer os processos físicos e mecânicos, tais como sedimentação e ressuspensão de materiais inertes no seio da massa fluida não-newtoniana (água+colóides), bem como verificar a validade ou adeqüabilidade do modelo reológico de Herschel-Bulkley (modelo previamente investigado e validado para misturas compostas de água+colóides) para misturas viscoplásticas com presença de grãos. A variação das propriedades reológicas das misturas, em função das características físicas dos grãos (diâmetro, massa específica e área superficial), é investigada, e um modelo de estimativa de tensão crítica é apresentado. Ademais foram realizados ensaios preliminares de escoamento de fluidos hiperconcentrados em canais inclinados, na tentativa de calibrar uma lei de atrito. Dentro dessas perspectivas, a dissertação é composta de 6 Capítulos com um denso Estado da Arte que descreve os fenômenos e mecanismos que regem os escoamentos desse tipo de compósito. Com base na literatura estudada e, a partir da análise dos resultados experimentais, pôde-se concluir que, para misturas compostas de água+colóides+detritos, o comportamento reológico das misturas é o mesmo que aquele do fluido intersticial (água+colóides), desde que a homogeneidade da mistura seja garantida (não ocorrência de sedimentação e ressuspensão sucessivas). Neste caso, o modelo reológico de Herschel-Bulkley continua sendo válido para explicar as curvas de escoamento ou de fluxo das misturas viscoplásticas com grãos. Para misturas que apresentem os fenômenos de sedimentação e ressuspensão, o modelo de Bagnold, adaptado a fluidos hiperconcentrados... / This work retakes the discussion about the rheological behavior of mixtures composed by water+ kaolinitic clay+fine sand in order to investigate the physical and mechanical processes such as sedimentation and suspension of inert materials into the non-Newtonian or interstitial fluid (water+colloids), as well as verify the adaptability of the Herschel-Bulkley rheological model (model previously investigated and validated for composed mixtures of water+ kaolinitic clay) for explain the viscoplastic+coarse materials rheological properties. The variation of the rheological properties of the mixtures in function of the coarse material characteristics (diameter, specific mass and superficial area) was investigated and a model predicting yield stress was proposed. Furthermore, some tests were performed in an inclined canal to determine a friction law for this kind of fluids. Inside of these perspectives, this dissertation is composed of 6 Chapters whit a dense State of the Art describing the phenomena and their mechanisms were pointed up. Based on literature and from the experimental results, one could concluded that the viscoplastic + coarse material mixtures behavior is the same of the interstitial fluid one, since that the homogeneity of the mixture is guaranteed (not occurrence of successive sedimentation and resuspension). In this case, Herschel-Bulkley rheological model is still valid to explain the curves of flow of the viscoplastic + coarse material. For mixtures that present the phenomena of sedimentation and resuspension, Bagnoldþs model, adapted to the hyperconcentrated fluids, describes well the variations of rheological parameters in function of the shear rates applied. Finally, it could be concluded that the experiments of free surface in canals, despite partial, can... (Complete abstract click electronic access below)