Zugl.: Leipzig, Univ., Diss., 2009

Hintergrund und Ziele: Das Krankheitsbild der Depression gehört zu den häufigsten psychischen Erkrankungen. Als Therapieoptionen stehen in erster Linie Antidepressiva der verschiedensten Klassen und unterschiedliche Formen der Psychotherapie zur Verfügung (Möller, Laux et al. 2015). Trotz allem gibt es jedoch immer wieder Patienten, die trotz intensiver Therapiebemühungen keine Besserung zeigen. Neben der Elektrokonvulsions-therapie (EKT) als Gold-Standard bietet hier die Vagusnervstimulation (VNS) in vielen Ländern bereits ein zugelassenes Verfahren zur Behandlung sogenannter therapie-refraktärer Depressionen. Das Problem besteht allerdings im Verlauf des N. vagus, da dieser im Halsbereich nur schwer in einem operativen Verfahren zugänglich ist und er hier mit anderen lebenswichtigen Strukturen gemeinsam verläuft (Benninghoff, Drenckhahn et al. 2008). Dies macht eine Therapie nicht ganz ungefährlich. Allerdings gibt der N. vagus einen Hautast ab, der Teile des äußeren Gehörganges (insbesondere den Tragus), sensibel versorgt. Im Jahr 2000 schlug Ventureyra erstmals die Möglichkeit vor, diesen Ramus auricularis n. vagi als alternativen Zugangsweg zum Hals zu nutzen (Ventureyra 2000). Wenig später gelang es Fallgatter und Kollegen erstmals, durch elektrische Stimulation in diesem Innervationsgebiet somatosensibel evozierte Potentiale des N. vagus (VSEP) an der Schädelkalotte abzuleiten (Fallgatter, Neuhauser et al. 2003). Hierbei konnte in Einzelfällen gezeigt werden, dass nur an dieser Stelle diese Potentiale evoziert werden können, nicht jedoch an anderen Stellen des Ohres, die größtenteils vom N. trigeminus innerviert werden (Benninghoff, Drenckhahn et al. 2008). Dieser Vorbefund sollte in dieser Studie in einer Subgruppenanalyse an 10 Probanden überprüft werden. Darüber hinaus stellte sich die Frage, ob durch transkutane Stimulation des Hautastes eine ähnliche gute klinische Verbesserung bei Depressionen wie bei konventioneller VNS, möglich ist. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob über diesen alternativen Zugangsweg der VNS am Ohr positive Effekte auf affektive Parameter ähnlich denen der konventionellen VNS bei depressiven Patienten zu erzielen sind. Die Hypothese dabei lautete, dass nach der VNS ein stimmungsaufhellender Effekt zu sehen ist, während man bei der ausschließlichen Stimulation des N. trigeminus an den übrigen Stellen des Ohres keinen antidepressiven Effekt sieht. Für viele Patienten wäre es eine Erleichterung, wenn man künftig die Möglichkeit einer einfachen Therapieform zur unterstützenden Behandlung von therapierefraktären Depressionen hätte. Methoden: Hierzu wurden 50 Patienten aus der Universitätsklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikums Würzburg, die unter unipolarer oder bipolarer Depressionen leiden rekrutiert. Jeder Patient wurde jeweils 20 Minuten sowohl im Innervationsgebiet des Vagus als auch an einer Stelle, welche rein vom Trigeminus innerviert wird, stimuliert. Die Reihenfolge der Stimulation erfolgte randomisiert, so dass der Patient nicht wusste, welche Stimulation er als erstes erhält. Jeweils vor und nach jeder Stimulation wurde der Proband mittels visueller Analogskala bezüglich affektiver Parameter befragt. 30 Patienten wurden kontinuierlich über 20 Minuten stimuliert, während 20 Patienten pulsatil dergestalt stimuliert wurden, dass immer nach 5 Minuten eine Stimulationspause von 30 Sekunden folgte, damit wieder ein neuer Reiz gesetzt werden konnte. Bei 10 Patienten wurden zusätzlich noch evozierte Potentiale sowohl bei transkutaner Vagusnervstimulation, als auch bei Kontrollstimulation im Innervationsgebiet des N. trigeminus, abgeleitet. Ergebnisse und Beobachtungen: Zusammenfassend kann man sagen, während sich unter kontinuierlichen Stimulationsbedingungen keine signifikanten Ergebnisse zeigten, fühlten sich die Probanden unter pulsatilen Stimulationsbedingungen nach der Versuchsstimulation signifikant fröhlicher (t(38)= 5,24; p< 0,001), optimistischer (t(38)= 3,28; p= 0,002) und schätzten ihr allgemeines Empfinden danach besser ein (t(38)= 3,50; p= 0,001). Daher ist in künftigen Studien die pulsatile Stimulationsart der kontinuierlichen vorzuziehen. Keinen Einfluss hingegen schienen die Stimulationen auf die Vigilanz zu nehmen. Bei der Auswertung der evozierten Potentiale zeigte sich, dass die Amplitude P1-N1 in Ableitung FzF3 bei Kontrollstimulation signifikant kleiner als bei Versuchsstimulation war (t(9)= 3,13; p= 0,012). Darüber hinaus war die Amplitude im Schnitt immer unter Kontrollstimulation kleiner, als bei Versuchsstimulation. Für die Amplitude P1-N1 in Ableitung C3F3 war hierfür ebenfalls ein Trend zu sehen (t(9)= 1,85; p= 0,097). Auffallend war auch, dass die Latenzen P1, N1 und P2 sehr oft im Schnitt bei Kontrollstimulation verlängert waren. Die Latenz an Punkt P1 in Ableitung C3F3 war hier sogar bei Kontrollstimulation signifikant länger, als bei Versuchsstimulation (t(9)= -2,37; p= 0,042). Praktische Schlussfolgerungen: In Ansätzen konnte gezeigt werden, dass die Versuchsstimulation am Tragus ein anderes Potential auf Hirnstammebene generiert als die Kontrollstimulation am Ohrläppchen. Während sich bei kontinuierlicher Stimulationsart keine signifikanten Ergebnisse zeigten, fühlten sich die Probanden nach pulsatiler Vagusnervstimulation signifikant fröhlicher, optimistischer und schätzten ihr allgemeines Empfinden besser ein. Nur auf die Vigilanz scheint die pulsatile VNS keinen Einfluss zu nehmen. Gerade die pulsatile VNS zeigt vielversprechende Ergebnisse und sollte in künftigen Studien näher untersucht und der kontinuierlichen Stimulationsart vorgezogen werden. Natürlich sind noch intensivere Studien notwendig, trotzdem besteht aufgrund der Ergebnisse die Hoffnung, die transkutane VNS in Zukunft zur unterstützenden Therapie bei der Depressionsbehandlung einsetzen zu können. / Backgrounds and aims: The clinical picture of depression is one of the most common mental diseases. Antidepressants of various kinds as well as different forms of psychotherapy are available (Möller, Laux et al. 2015). In spite of this, there are consistently encountered patients who do not respond positively to these intensive efforts of therapy. In addition to the electro-convulsion therapy (ECT) as the gold-standard, the vagus nerve stimulation (VNS) already offers a permitted method of treatment for so-called therapy-refractory depressions. However, the run of the Vagus nerve turns out to be problematic in the way that it is only accessible with difficulties and by means of a surgical intervention at the neck. At that exact place it also runs parallel to other crucial structures so that a therapy entails severe risks (Benninghoff, Drenckhahn et al. 2008). Prior to passing through the base of the skull via the Foramen jugulare, the N. vagus does however yield a cutaneous branch which sensitively supplies parts of the outer auditory canal (the tragus in particular). In 2000, Ventureyra for the first time proposed the possibility to use this Ramus auricularis n. vagi as an alternative access path to the neck (Ventureyra 2000). Slightly afterwards, Fallgatter and colleagues unprecedentedly succeeded in deriving somatosensitive evoked potentials of the N. vagus (VSEP) at the calvarium by the use of electrical stimulation (Fallgatter, Neuhauser et al. 2003). By doing so, it could be shown in individual cases that at this place only these potentials can be evoked in contrast to other areas of the ear, which are predominantly innervated by the N. trigeminus (Benninghoff, Drenckhahn et al. 2008). This initial finding was to be checked in the context of an analysis of a subgroup comprising ten probands. The question was now whether by stimulation of the cutaneous branch, a similarly sound clinical improvement as observed in conventional VNS was possible. The aim of the study was to examine this alternative path of access of VNS at the ear more closely regarding a possibly mood-lifting effect on depressive patients. The corresponding hypothesis says that after the VNS a mood-lifting effect can be observed, whereas no anti-depressive effect becomes visible in the case of exclusive stimulation of the N. trigeminus at the other parts of the ear. For many patients it would constitute a relief, if there was the possibility of a simple form of therapy to support the treatment of therapy-refractory depressions in the future. Methods: For the subgroup analysis, 50 patients of the Department of Psychiatry at the University of Wuerzburg suffering from unipolar or bipolar depression were recruited. Each patient respectively was stimulated for 20 minutes in the area of innervation of the Vagus as well as in the area which is innerved purely by the Trigeminus. The sequence of stimulation was carried out in a randomized manner, so that the patient did not know which stimulation was received first. The patient was asked to fill out a questionnaire regarding the current feeling prior to as well as after each stimulation. 30 patients were stimulated continuously for a period of 20 minutes, whereas 20 patients were stimulated in pulses in the way that after five minutes there always followed 30 seconds of pause of stimulation, so that a new impulse could be placed. In addition, there were derived evoked potentials from ten patients during transcutaneous vagusnervstimulation and during test stimulation in the area of the innervation of Trigeminus. Results and observations: In summary it is assumed that after continuous stimulation no significant effects turned out. Following the pulsatile test stimulation the probands evaluated their mental state significantly more cheerful (t(38)= 5,24; p< 0,001) and more optimistic (t(38)= 3,28; p= 0,002) and judged their general situation significantly better (t(38)= 3,50; p= 0,001). Therefore pulsatile stimulation is to be preferred to continuous one in future studies. However the stimulations seemed to have no influence on vigilance. Evaluating the evoked potentials it turned out, that amplitude P1-N1 in FzF3 was significantly smaller under control stimulation than under test stimulation (t(9)= 3,13; p= 0,012). Furthermore amplitude under control stimulation was on average always smaller than under test stimulation. For this a trend could be seen for amplitude P1-N1 in C3F3 (t(9)= 1,85; p= 0,097) as well. It was also noticeable that the period of latency of the points P1, N1 and P2 was on average much longer. The period of latency of point P1 in C3F3 was even significantly longer after control stimulation than after test stimulation (t(9)= -2,37; p= 0,042). Conclusion: On a rudimental level, it could be shown that the test stimulation at the tragus generates a different potential at the level of the brain stem than the control simulation at the earlobe. While after continuous stimulation no significant effects turned out, after pulsatile VNS the probands stated to be feeling significantly more cheerful, more optimistic and judged their general situation significantly better. Only vigilance seems to be unaffected by pulsatile VNS. Especially the pulsatile kind of VNS showed promising results and is to be preferred to the continuous one in future studies. Certainly, more intensive studies will be necessary; however the results raise hope that the transcutaneous VNS could be used as a supportive therapy in the context of depression treatment in the future.

Die alternde Bevölkerung und die konsekutiv steigende Anzahl der Demenzerkrankungen stellen die Gesellschaft vor große Herausforderungen. Ein Problem hierbei sind die fehlenden Früherkennungsmethoden für Alzheimer Demenz. Eine vielversprechende Untersuchung könnten die somatosensibel-evozierten Potentiale des N. vagus (VSEP) darstellen, die bereits durch Fallgatter et al. in der Vergangenheit beschrieben wurden. Die vorliegende Studie soll nun überprüfen, ob es sich hierbei um eine reproduzierbare Untersuchung handelt, denn die Reliabilität ist eins der obligaten Testgütekriterien für die Eignung als Früherkennungsmethode. Hierfür wurden 30 gesunde Probanden zweimalig untersucht, wobei die Reproduzierbarkeit der nicht invasiven VSEP sowie die gute Verträglichkeit nachgewiesen werden konnten. Weiterhin gab es mehrere explorative Forschungsfragen zu den Stimulationsbedingungen der Messung sowie zum tatsächlichen Entstehungsort der Potentiale. Inwieweit es sich tatsächlich um evozierte Potentiale handelt, wird derzeit kontrovers diskutiert und kann auf Basis der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit nicht beantwortet werden. Ob und welche Früherkennungsmethoden sich für die Alzheimer Demenz etablieren, wird man ohnehin erst abschätzen können, wenn Medikamente verfügbar sind, die den Krankheitsprogress nachweislich beeinflussen. / The aging population and hence the rising prevalence of dementia, especially Alzheimer’s disease, are very challenging for the society and the social system. A major problem is the lack of screening methods for the early detection of the illness. One promising method seem to be the somatosensory evoked potentials of the N. vagus (VSEP), which have been investigated by Fallgatter et al. in the past. This study is aiming to examine whether the VSEP are reproducible, because reliability is absolutely required as a quality criteria to use the method for early detection. Therefore 30 healthy subjects were examined twice and the results showed that the VSEP are reproducible and well-tolerated because of their non-invasivity. Furthermore there have been several explorative research questions regarding the stimulation conditions and the origin of the potentials. Whether the VSEP really are of neural origin and can be called somatosensory evoked potentials is controversially debated and the results of this study cannot resolve the pending issues. If there will ever be an early detection method for Alzheimer disease, whichever that may be, can only be assessed when there is medication available which can really slow down the progress of dementia.

Diese aus drei verschiedenen Studien bestehende Arbeit trägt mittels Verknüpfung von Anatomie (Struktur) und Physiologie oder Verhalten (Funktion) zu einem besseren Verständnis von somatosensorischer Informationsverarbeitung bei. In der ersten Studie untersuchten wir wie das Nervensystem der Ratte sich an das kontinuierliche Nachwachsen und Ausfallen der Tasthaare anpasst. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Barrel-Kortex Neurone nach Auslenkung von sowohl jungen oder alten Tasthaaren ähnliche neuronale Antworten aufweisen. Wir konnten auch beobachten, dass junge und alte Tasthaare gemeinsam im Follikel innerviert werden und im Kortex nicht separat topologisch repräsentiert sind. Diese Ergebnisse könnten erklären wie die Stabilität von Wahrnehmung während fortlaufenden körperlich-sensorischen Veränderungen gewährleistet wird. In der zweiten Studie identifizierten wir Details der kortikalen Nasen Repräsentation und konnten zeigen, dass die Organisation von Schicht 4 im Somatosensorischen Kortex in Nagetieren konserviert ist. Wir fanden auch eine Kopplung von Nervenzellaktivität mit der Atmung, was für eine koordinierte Verarbeitung von Tastsinn und Atmung im Nasen-Somatosensorischen Kortex spricht. In der dritten Studie charakterisierten wir die kortikale Repräsentation der Schnauze im Hausschwein und konnten zeigen, dass dessen makroskopische, drei-dimensionale Erscheinung viele Details aufweist, die auch bei der tatsächlichen Schnauze zu finden sind. Ähnlich wie bei unseren histologischen Beobachtungen im Nasen- Somatosensorischen Kortex von Nagern konnten wir im Hausschwein Kortex eine Verjüngung von Schicht 4 der mutmaßlichen Repräsentation des Nasenlochs beobachten. Zusammengefasst zeigt diese Arbeit i) einen potentiellen Mechanismus für Kontinuität der Wahrnehmung während körperlichen Veränderungen ii) Details der kortikalen Nasen-Repräsentation und dessen Verhältnis zur Atmung und iii) isomorphe Eigenschaften der kortikalen Schnauzen-Repräsentation im Hausschwein. / Topological mapping of body part representations in the brain have long been studied in neuroscience. In this thesis, three separate studies investigate such somatosensory representations by relating anatomy (structure) to physiology or behavior (function). In the first study we investigated whether and how the rat nervous system adapts to whiskers regrowth. We found that barrel cortex neurons displayed similar response properties to young and old whisker deflection and that both whiskers share their peripheral innervation in the same follicle. Our results further suggest that young and old whiskers do not form topologically distinct representations in the cortex. Such findings illuminate how perceptual stability is maintained despite the constant change of bodies and sensory structures. In the second study we identified the rodent nose somatosensory cortex and found that its tangential layer 4 organization is conserved across rodents. We also found significant respiration locked neural activity in the rat nose somatosensory cortex, suggesting coordinated processing of touch and respiration. In the third study we characterized the pig rostrum somatosensory cortex and found that its three-dimensional, gross organization matches the detailed structure of the actual rostrum appearance. We also found that layer 4 appears thinner in the putative nostril, similar to our results in the rodent nose somatosensory cortex. Collectively, our data i) reveal potential mechanisms for perceptual stability during bodily changes ii) identify the rodent nose somatosensory cortex and its relationship to respiration and iii) a striking isomorphism of the pig cortical rostrum representation with the pig snout.

Die Überwachung des zentralen Nervensystems (ZNS) während der Allgemeinanästhesie ist aus anästhesiologischer Sicht wünschenswert, um eine Über- oder Unterdosierung von Narkotika intraoperativ zu vermeiden. Narkosetiefe wird definiert als die Summe aller intraoperativ auf den Patienten einwirkenden sensorischen Stimuli und den zentralnervös dämpfenden Effekten der Anästhetika auf die zerebrale Aktivität. Während für die akustisch evozierten Potentiale diskutiert wird, ob sie die hypnotische Komponente der Allgemeinanästhesie erfassen, ist derzeit unklar, welchen Beitrag somatosensorisch evozierten Potentialen bei der Bestimmung von Narkosetiefe leisten können. Somatosensorisch evozierte Potentiale werden in der klinischen Routine zur Überwachung der Integrität von neuronalen Leitungsbahnen bei Operationen eingesetzt. Das Ziel der hier vorgestellten klinischen Untersuchungen, in denen somatosensorisch und akustisch evozierte Potentiale (SEP, AEP) als mögliche Parameter zur Quantifizierung von Narkosetiefe gegenübergestellt werden, bestand darin, nachfolgende Hypothesen zu überprüfen: 1. Die mittleren Komponenten von SEP und AEP verändern sich dosisabhängig in Abhängigkeit vom Narkotikum in Amplituden und Latenzen und eignen sich als Parameter zur Quantifizierung von Narkotikawirkungen auf das ZNS. 2. Die durch Anästhetika induzierten Veränderungen von SEP und AEP sind unter chirurgischer Stimulation reversibel. Daher eignen sich SEP und AEP als Parameter zur Quantifizierung von Narkosetiefe. 3. SEP und AEP sind geeignet, bei kritisch kranken Patienten den Grad der Analgosedierung quantitativ zu erfassen. 4. SEP und AEP lassen Rückschlüsse auf die Modulation kognitiver Prozesse unter Narkotika zu. In mehreren klinischen Studien an narkotisierten oder analgosedierten Patienten (n = 161) wurden die Wirkungen von Anästhetika auf SEP und AEP dokumentiert, bzw. der Einfluß von chirurgischen oder pflegerischen Maßnahmen untersucht. Zielvariablen waren die Mittellatenz-Komponenten der SEP (N20, P25, N35, P45, N50) und der AEP (Na, Pa; Nb) im Vergleich zur klinischen Einschätzung der Narkosetiefe und den hämodynamischen Daten. Die statistische Analyse wurde mittelts multivariater Analysen durchgeführt, die prädiktive Aussagekraft anhand der prediction probability nach Smith berechnet. Unter Anästhetikagabe fand sich als grundlegendes Muster sowohl bei den SEP als auch bei den AEP eine Verlängerung der Latenzen bei Verminderung der korrespondierenden Amplituden, wobei die Effekte auf die späteren Komponenten > 35 ms deutlicher ausgeprägt waren. Während der Aufwachphase aus der Anästhesie, unter chirurgischen und pflegerischen Maßnahmen waren die anästhetikabedingten Veränderungen der EP-Komponenten teilweise reversibel. Darüberhinaus ließen die SEP-Latenzen P45 und N50 und die AEP-Latenz Nb während der Aufwachphase aus der Anästhesie Rückschlüsse auf die Wiederkehr des expliziten Erinnerungsvermögens nach Narkose zu. Im Gegensatz zu signifikanten Effekten im Gruppenvergleich war die prädiktive Aussagekraft der EP-Parameter im Individualfall gering. SEP sind unter den hier gewählten Narkotikaregimes geeignet, die Modulation der zerebralen Aktivität unter Anästhetika abzubilden. Im Sinne kortikaler Arousalreaktionen werden unter exogener Stimulation die durch Anästhetika induzierten Veränderungen der SEP teilweise antagonisiert. Bei der Interpretation der Befunde in Hinblick auf den Grad der Narkosetiefe ist zu berücksichtigen, daß die Effekte nicht unabhängig vom Anästhetikum sind und im Individualfall stark variieren können. Dennoch ist im Einzelfall der Einsatz von SEP als Monitor zur Narkosetiefe durchaus sinnvoll, z. B. wenn AEP oder andere Verfahren nicht durchführbar sind. Ein Einsatz der SEP als "idealer" Monitor zur Bestimmung des Grades der Narkosetiefe in der klinischen Routine ist zum jetzigen Zeitpunkt sicher nicht gerechtfertigt. Zweifelsohne können weitere Untersuchungen mit SEP zu wesentlichen Erkenntnissen in der klinisch anästhesiologischen Grundlagenforschung beitragen. / Monitoring of the functional state of the central nervous system is of major concern for the anaesthetist to avoid over- or undermedication with the possible sequelae for the patient during general anaesthesia. Depth of anaesthesia is defined as the sum of all excitatory stimuli during operation and the depressant effects of anaesthetics on the electrical activity of the brain. Currently it is discussed, whether the auditory evoked responses (AER) reflect the hypnotic component during anaesthesia. In contrast there is limited information about somatosensory evoked responses (SER) with respect to depth of anaesthesia, even though SER are used to monitor the integrity of the somatosensory pathway at risk during surgery. The aim of the present clinical investigations, in which SER and AER were investigated as parameters to quantify depth of anaesthesia, was to test the following hypotheses: 1. Anaesthetics induce dose-related changes in somatosensory and auditory evoked responses and quantify the anaesthetic action on the brain. 2. During surgical stimulation the anaesthetic induced changes are reversed in part. Therefore SERs and AERs are indicators of depth of anaesthesia. 3. SERs and AERs quantify the grade of analgosedation in critically ill patients. 4. SERs and AERs indicate modulation of cognitive function during recovery from anaesthesia. In clinical studies (n = 161 patients) we investigated the midlatency components of SER and AER during different anaesthetic drug combinations, their modulation during surgical stimulation or nursing care and during recovery from anaesthesia. The midlatency SER components N20, P25, N35, P45 and N50 and the AER components Na, Pa and Nb were studied in relation to the clinical assessment of anaesthetic depth and haemodynamic parameters. Statistical analyses were performed by multivariate analyses of variance for repeated measurements and by the calculation for the prediction probability according to Smith. Results: The main pattern of anaesthetic induced changes on midlatency SER and AER waves was as follows: Prolongation in the latencies and reduction of the corresponding amplitudes. The effect was more pronounced on the components > 35 ms. During recovery from general anaesthesia, during surgical stimulation or nursing care the anaesthetic induced changes were in part reversed. Moreover, changes of the SER components P45 and N50 and the AER component Nb differed in patients with respect to explicit memory performance during the wake-up phase from general anaesthesia. While the group effects were significant, the calculated values of the prediction probability indicated a low predictive potency for the individual case. Conclusions: The midlatency SER waves are indicative for changes in the electrical brain activity during different anaesthetic drug combinations. During surgery or other types of exogeneous intervention the anaesthetic induced changes of some SER and AER components are reversed indicating cortical arousal. Interpreting the results with respect to measure depth of anaesthesia it is important to know, that the changes of the evoked responses are dependent on the used anaesthetic and may differ markedly inter- and intraindividually. In a single case SER-recording can be useful to monitor anaesthetic depth, if e.g. AER monitoring is not possible. However, at the present time SER are not advocated as an "ideal" monitor to measure the level of anaesthesia during clinical routine. Without doubt further investigation elucidating the relation between SER and anaesthetics will contribute to our basic understanding of anaesthetic action on the brain.