Les récepteurs mu aux opioïdes (MORs) jouent un rôle central dans l’addiction et ce majoritairement via le contrôle qu’ils exercent sur les phénomènes de récompense. Les effets des MORs sur le système de récompense sont généralement attribués à leur expression dans le circuit mésocorticolimbique. Les MORs sont toutefois exprimés dans d’autres régions du cerveau, notamment dans une petite structure cérébrale épithalamique qui exprime la plus forte densité de MORs : l’habénula médiane (MHb). Le rôle de cette population spécifique de récepteurs n’a jamais été exploré, malgré l’implication fortement suggérée dans la littérature de l’habénula dans l’addiction et les processus de récompense/aversion sous-jacents. Nous avons donc généré un modèle de souris knockout conditionnel chez lesquelles nous supprimons les MORs uniquement dans l’habénula et nous les avons soumis à des tests comportementaux dans le but d’évaluer les fonctions de ces récepteurs et leur impact sur le comportement avec un focus sur les processus aversifs, cognitifs et récompensant. Nos résultats révèlent que les récepteurs mu que nous supprimons dans l’habénula limitent l’aversion somatique et affective mais ne modulent ni les réponses locomotrices, analgésiques et de récompense à la morphine, ni les fonctions cognitives que nous avons testées. Nous identifions donc pour la première fois une population de MORs dans l’habénula qui freinent l’aversion et nous suggérons par là-même que les récepteurs mu de l’habénula pourraient être cruciaux dans le stage «sevrage aversif» des cycles d’addiction. / Mu opioid receptors (MORs) have been extensively studied for their addictive properties that are thought to operate through the control of reward processes. While the importance of MORs in reward is generally attributed to their presence in the mesocorticolimbic circuitry, their role in the medial habenula (MHb), the structure in which MORs are most densely expressed, remains unexplored to date. This is quite surprising given the increasing literature on the habenula’s role in addiction as well as reward/aversion processes. Here we generated a conditional knockout mouse model that lacks MORs solely in the MH band we investigated the contribution of habenular MORs in brain functions and behavioural out comes with emphasis on reward, aversion and cognition. While the performance of our mutant model did not differ in locomotor, analgesic and reward responses to morphine norincognitive tasks compared to control mice, we uncovered a novel role for MORs in aversive states.This is the first report demonstrating that MORs control both somatic and affective aversion specifically at the level of the MHb. Habenular MORs could thus be crucial to the aversive with drawal stage of addiction cycles that is thought to increase craving and prevent success in quitting.

Le récepteur opioïde mu est responsable des propriétés analgésiques et addictives puissantes de la morphine et de l’héroïne, mais son mode d’action à l’échelle des circuits neuronaux est mal connu et a été peu étudié par des approches génétiques. Le récepteur mu est largement exprimé dans le système nerveux, essentiellement dans des neurones GABAergiques. Le premier objectif de mon projet a été d’inactiver le gène codant pour le récepteur mu dans les neurones GABAergiques du cerveau antérieur et d’en étudier les conséquences comportementales. Notre étude montre que ces récepteurs ne sont pas impliqués dans l’analgésie et la dépendance physique à la morphine, mais qu’ils sont essentiels à l’effet hyperlocomoteur de l’héroïne. De plus, nos résultats indiquent que ces récepteurs limitent la motivation à consommer de l’héroïne et du chocolat, révélant un rôle entièrement nouveau pour cette population particulière de récepteurs (Manuscrit 1 : Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are necessary for heroin hyperlocomotion and reduce motivation for heroin and palatable food). Aussi, cette population de récepteurs mu n’est pas responsable du syndrome autistique décrit chez les souris knockout totales (Manuscrit 2 : Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are not involved in autistic-like symptoms). Enfin, nous avons développé un nouveau modèle transgénique visant l’inactivation génétique du récepteur mu dans les neurones glutamatergiques, mais qui n’a pas abouti à un knockout conditionnel détectable. Nous avons aussi initié la création d’une lignée transgénique Cre pour l’inactivation de gènes d’intérêt dans l’amygdale étendue, qui permettra notamment d’étudier le rôle du récepteur mu dans ce microcircuit. / Mu opioid receptors mediate the strong analgesic and addictive properties of morphine and heroin;however mu receptor function at circuit levels is not well understood and has been poorly studied by genetic approaches. These receptors are widely expressed throughout the nervous system, essentially in GABAergic neurons. The first aim of my project was to genetically inactivate the mu receptor gene in GABAergic forebrain neurons and study the behavioral consequences. Our study shows that these mu receptors are not implicated in morphine-induced analgesia and physical dependence, but are essential for locomotor effects of heroin. Moreover, our data show that these receptors inhibit motivation to consume heroin and chocolate, revealing an entirely new role for this particular population of mu receptors (Manuscript 1: Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are necessary for heroin hyperlocomotion and reduce motivation for heroin and palatable food). Also, mu receptors expressed in forebrain GABAergic neurons are not responsible for the autistic syndrome described in total mu receptor knockout mice (Manuscript 2: Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are not involved in autistic-like symptoms). Finally, we developed a new transgenic model targeting the mu receptor gene in glutamatergic neurons, but receptor deletion was not detectable in conditional mice. We also initiated the creation of a transgenic Cre driver line to knockout genes of interest in the extended amygdala, and this tool will enable us to study mu receptor function within this microcircuit.