L’utilisation du cannabis peut précipiter la schizophrénie, en particulier chez les individus qui présentent une vulnérabilité génétique aux désordres mentaux. Des recherches humaines et animales indiquent que la neuréguline 1 (Nrg1) est un gène de susceptibilité à la schizophrénie. L’objectif de cette thèse est d’examiner si une modification du gène Nrg1 chez des souris mutante module les effets neuronaux et comportementaux des cannabinoïdes après traitement aiguë et chronique. De plus cette thèse examine les effets d'un pré-traitement au delta9-tétrahydrocannabinol, le principal composant psychotropique du cannabis, sur un modèle de flexibilité cognitive chez la souris. / Cannabis use may precipitate schizophrenia, especially in individuals who have a genetic vulnerability to the disorder. Human and animal researches indicate that neuregulin 1 (Nrg1) is a susceptibility gene for schizophrenia. This thesis aim at investigating if partial deletion of Nrg1 in mutant mice modulate the neuronal and behavioural effects cannabinoids after acute or chronic treatment. In addition, this thesis examine the effects of a pre-treatment with delta9-tetrahydrocannabinol, the main psychoactive constituent of cannabis, in a model of cognitive flexibility in the mice.

Les astrocytes sont des cellules gliales présentes dans le système nerveux central, qui exercent de nombreuses fonctions physiologiques essentielles et sont impliquées dans la réponse aux lésions et dans plusieurs pathologies du cerveau. Les astrocytes sont générés par les cellules de la glie radiale, les précurseurs communs de la plupart des cellules neuronales et gliales du cerveau, après le début de la production des neurones. Le passage de la neurogenèse à la gliogenèse est le résultat de mécanismes moléculaires complexes induits par des signaux intrinsèques et extrinsèques responsables du changement de propriété des précurseurs et de leur spécification. Le gène Pax6 code pour un facteur de transcription hautement conservé, impliqué dans plusieurs aspects du développement du système nerveux central, tels que la régionalisation et la neurogenèse. Il est exprimé à partir des stades les plus précoces dans les cellules neuroépithéliales (les cellules souches neurales) et dans la glie radiale, dérivant de la différenciation de ces cellules. L’objectif de cette étude est d’analyser le rôle de Pax6 dans la différenciation et dans le développement des astrocytes. À travers l’utilisation d’un modèle murin mutant nul pour Pax6, nous avons obtenu des résultats suggérant que la suppression de ce gène cause l'augmentation de la prolifération et de la capacité d'auto-renouvellement des cellules souches neurales embryonnaires. In vitro, les cellules mutantes prolifèrent de façon aberrante et sous-expriment les gènes p57Kip2, p16Ink4a, p19Arf et p21Cip1, qui inhibent la progression du le cycle cellulaire. De plus, Pax6 promeut la différenciation astrocytaire des cellules souches neurales embryonnaires et est requis pour la différenciation des astrocytes dans la moëlle épinière. Les mutants nuls pour Pax6 meurent après la naissance à cause de graves défauts développementaux dus aux fonctions essentielles de ce gène dans le développement embryonnaire de plusieurs organes. En utilisant un modèle murin conditionnel basé sur le système CRE/ loxP (hGFAP-CRE/ Pax6flox/flox) qui présente l’inactivation de Pax6 dans les cellules de la glie radiale, viable après la naissance, nous avons montré que Pax6 est impliqué dans la maturation et dans le développement post-natal des astrocytes. Le cortex cérébral des souris mutantes conditionnelles ne présente pas d’astrocytes matures à l’âge de 16 jours et une très faible quantité d’astrocytes immatures à l’âge de trois mois, suggérant que Pax6 promeut la différenciation et la maturation des astrocytes. De plus, Pax6 semble jouer un rôle même dans le processus de différenciation et de maturation de cellules gliales rétiniennes. L’étude des gènes et des mécanismes moléculaires impliqués dans la génération des astrocytes est crucial pour mieux comprendre le rôle physiologique et les altérations pathologiques des ces cellules. / Astrocytes, a subtype of glial cells present in the central nervous system, have multiple physiological functions and are involved in the response to lesions and in several brain pathologies. Astrocytes are generated by radial glia cells, the common precursors of most neural and glial cells of the brain, after the beginning of neurons production. The transition from neurogenesis to gliogenesis is the result of complex molecular mechanisms induced by both intrinsic and extrinsic signals responsible for the change of precursors properties and commitment. The Pax6 gene encodes a highly conserved transcription factor, involved in several aspects of central nervous system development, such as regionalization and neurogenesis. It is expressed from the earliest stages in the neuroepithelial cells (neural stem cells) and in their more differentiated radial glia progeny. The aim of this study was to analyze the role of Pax6 in the differentiation and development of astrocytes. By using a Pax6 null mutant mouse, we obtained results suggesting that the suppression of this gene increases the proliferation and the self-renewal ability of embryonic neural stem cells. In vitro mutant cells overproliferate and overexpress p57Kip2, p16Ink4a, p19Arf et p21Cip1 genes, which inhibit the cell cycle progression. Moreover Pax6 promotes astrocytic differentiation of embryonic neural stem cells and is required for astrocyte differentiation in spinal cord. Pax6 null mutants die after birth because of severe developmental defects, due to the essential functions of this gene in embryonic development of several organs. Using a conditional mutant mouse of Pax6 in radial glia (hGFAP-CRE/ Pax6flox/flox, based on site-specific Cre/loxP-mediated gene excision), which is viable after birth, we obtained evidences showing that Pax6 is involved in astrocyte maturation and postnatal development. The cerebral cortex of sixteen-day-old conditional mutant mice doesn’t present mature astrocytes, and the three-month-old mice cortex presents only few immature astrocytes, suggesting that Pax6 promotes astrocyte differentiation and maturation. Moreover Pax6 seems to play a role also in the maturation and differentiation of retinal glial cells. The identification of genes and molecular pathways involved in the generation of astrocytes is crucial to better understand the physiological function and pathological alterations of these cells.

Les astrocytes sont des cellules gliales présentes dans le système nerveux central, qui exercent de nombreuses fonctions physiologiques essentielles et sont impliquées dans la réponse aux lésions et dans plusieurs pathologies du cerveau. Les astrocytes sont générés par les cellules de la glie radiale, les précurseurs communs de la plupart des cellules neuronales et gliales du cerveau, après le début de la production des neurones. Le passage de la neurogenèse à la gliogenèse est le résultat de mécanismes moléculaires complexes induits par des signaux intrinsèques et extrinsèques responsables du changement de propriété des précurseurs et de leur spécification. Le gène Pax6 code pour un facteur de transcription hautement conservé, impliqué dans plusieurs aspects du développement du système nerveux central, tels que la régionalisation et la neurogenèse. Il est exprimé à partir des stades les plus précoces dans les cellules neuroépithéliales (les cellules souches neurales) et dans la glie radiale, dérivant de la différenciation de ces cellules. L’objectif de cette étude est d’analyser le rôle de Pax6 dans la différenciation et dans le développement des astrocytes. À travers l’utilisation d’un modèle murin mutant nul pour Pax6, nous avons obtenu des résultats suggérant que la suppression de ce gène cause l'augmentation de la prolifération et de la capacité d'auto-renouvellement des cellules souches neurales embryonnaires. In vitro, les cellules mutantes prolifèrent de façon aberrante et sous-expriment les gènes p57Kip2, p16Ink4a, p19Arf et p21Cip1, qui inhibent la progression du le cycle cellulaire. De plus, Pax6 promeut la différenciation astrocytaire des cellules souches neurales embryonnaires et est requis pour la différenciation des astrocytes dans la moëlle épinière. Les mutants nuls pour Pax6 meurent après la naissance à cause de graves défauts développementaux dus aux fonctions essentielles de ce gène dans le développement embryonnaire de plusieurs organes. En utilisant un modèle murin conditionnel basé sur le système CRE/ loxP (hGFAP-CRE/ Pax6flox/flox) qui présente l’inactivation de Pax6 dans les cellules de la glie radiale, viable après la naissance, nous avons montré que Pax6 est impliqué dans la maturation et dans le développement post-natal des astrocytes. Le cortex cérébral des souris mutantes conditionnelles ne présente pas d’astrocytes matures à l’âge de 16 jours et une très faible quantité d’astrocytes immatures à l’âge de trois mois, suggérant que Pax6 promeut la différenciation et la maturation des astrocytes. De plus, Pax6 semble jouer un rôle même dans le processus de différenciation et de maturation de cellules gliales rétiniennes. L’étude des gènes et des mécanismes moléculaires impliqués dans la génération des astrocytes est crucial pour mieux comprendre le rôle physiologique et les altérations pathologiques des ces cellules. / Astrocytes, a subtype of glial cells present in the central nervous system, have multiple physiological functions and are involved in the response to lesions and in several brain pathologies. Astrocytes are generated by radial glia cells, the common precursors of most neural and glial cells of the brain, after the beginning of neurons production. The transition from neurogenesis to gliogenesis is the result of complex molecular mechanisms induced by both intrinsic and extrinsic signals responsible for the change of precursors properties and commitment. The Pax6 gene encodes a highly conserved transcription factor, involved in several aspects of central nervous system development, such as regionalization and neurogenesis. It is expressed from the earliest stages in the neuroepithelial cells (neural stem cells) and in their more differentiated radial glia progeny. The aim of this study was to analyze the role of Pax6 in the differentiation and development of astrocytes. By using a Pax6 null mutant mouse, we obtained results suggesting that the suppression of this gene increases the proliferation and the self-renewal ability of embryonic neural stem cells. In vitro mutant cells overproliferate and overexpress p57Kip2, p16Ink4a, p19Arf et p21Cip1 genes, which inhibit the cell cycle progression. Moreover Pax6 promotes astrocytic differentiation of embryonic neural stem cells and is required for astrocyte differentiation in spinal cord. Pax6 null mutants die after birth because of severe developmental defects, due to the essential functions of this gene in embryonic development of several organs. Using a conditional mutant mouse of Pax6 in radial glia (hGFAP-CRE/ Pax6flox/flox, based on site-specific Cre/loxP-mediated gene excision), which is viable after birth, we obtained evidences showing that Pax6 is involved in astrocyte maturation and postnatal development. The cerebral cortex of sixteen-day-old conditional mutant mice doesn’t present mature astrocytes, and the three-month-old mice cortex presents only few immature astrocytes, suggesting that Pax6 promotes astrocyte differentiation and maturation. Moreover Pax6 seems to play a role also in the maturation and differentiation of retinal glial cells. The identification of genes and molecular pathways involved in the generation of astrocytes is crucial to better understand the physiological function and pathological alterations of these cells.