En France, l’obésité touche 15% de la population et est en perpétuelle augmentation. Elle est une cause majeure du diabète de type 2. Elle se traduit par un accroissement du nombre de cellules de stockage du gras (adipocytes) et une résistance périphérique à l’insuline. Chez des individus obèses, l’augmentation du nombre d’adipocytes est associée à une diminution de l’expression de la sortiline, protéine transmembranaire dont le clivage entraine la formation du propeptide (PE) et sa libération dans la circulation sanguine. L’analogue synthétique du PE, la spadine, est connu pour moduler l’activité du canal potassique TREK-1. Ce canal étant exprimé dans la cellule bêta pancréatique qui sécrète l’insuline, une hormone participant à la régulation du taux de glucose dans le sang, il est possible que la spadine joue un rôle dans l’homéostasie du glucose. Mes résultats confirment cette hypothèse. En effet, la spadine améliore la tolérance au glucose des souris, en favorisant la libération d’insuline. La spadine est également connue pour interagir avec sortiline, indispensable au trafic du transporteur de glucose Glut4 vers la membrane des adipocytes. Cette interaction spadine-sortiline suggère que la spadine pourrait moduler l’entrée du glucose dans les adipocytes via la sortiline. Mes résultats montrent que la spadine ne modifie pas les capacités de stockage du glucose des adipocytes. En conclusion, la spadine joue un rôle dans la sécrétion de l’insuline et dans la régulation de la glycémie, ce qui peut présenter un intérêt pharmaceutique / In France, approximately 15% of the population is obese and this number keeps rising up every year. Obesity is a major cause of diabetes, inducing an increase of the number of fat-filled cells, called the adipocytes, and a peripheral insulin resistance. This increase of the number of adipocytes is associated with a decrease of sortilin expression, a transmembrane protein which is involved in the release of a propeptide (PE) in the blood circulation. Spadin, a synthetic PE analog, is known to modulate the potassium TREK-1 channel activity. Since, this channel is expressed in pancreatic beta cells which secrete insulin, a hormone involved in blood glucose regulation, spadin may play a role in glucose homeostasis. Consistent with this hypothesis, spadin improves glucose tolerance in mice, by stimulating insulin release. Spadin is a natural peptide derived from sortilin, which is known to control the glucose transporter Glut4 trafficking to the plasma membrane of adipocytes. This suggests that spadin may regulate glucose storage in adipocytes by affecting the sortilin function. However, my results show that spadin has no effect on glucose storage. In summary, spadin is involved in insulin secretion and glucose homeostasis and may be an alternative treatment against obesity and diabetes

La dépression est une maladie psychiatrique qui atteint environ 20% de la population. En 2006 notre équipe a montré l’implication du canal potassique TREK-1 dans cette pathologie, et, en 2010, elle a identifié un bloqueur de TREK-1, la spadine, ayant des propriétés antidépressives. La spadine a la même efficacité après quatre jours de traitement que les antidépresseurs classiques qui en nécessitent vingt-et-un. Lors de mon doctorat, nous avons démontré la spécificité de la spadine pour les canaux TREK-1 et l’absence d’effet secondaire notamment au niveau cardiaque et sur les fonctions où l’activation du canal TREK-1 a des effets bénéfiques (ischémie, épilepsie, douleur). Nous avons pour cela utilisé des techniques d’électrophysiologiques et différents tests comportementaux adaptés à ces différentes pathologies. J’ai également démontré les effets antidépressifs de la spadine sur deux modèles animaux, un modèle génétique, les souris Rouen, et un modèle induit par un traitement à la coticostérone. La dernière partie de ma thèse a porté sur l’identification d’analogues de la spadine ayant une meilleure affinité et une meilleure efficacité in vivo, et ne présentant pas d’effet secondaire. Deux peptides synthétisés par la technique de retro-inverso ont présenté ces propriétés. Parallèlement, nous avons également recherché, en collaboration avec la société MedinCell, une formulation de polymère permettant la libération constante et prolongée de l’analogue sélectionné. Cette formulation a pour but de résoudre les problèmes engendrés par le non-respect de la prise de médicaments par les patients en administrant en une seule injection le traitement pour trois voire quatre semaines. / Depression is a devastating psychiatric disorder which affects about 20% of the population. In 2006 our team demonstrated the involvement of TREK-1, a potassium channel, in this pathology, and that its inhibition has led to a depression’s resistant phenotype. The search of TREK-1 inhibitors, a potential antidepressant, has led to the discovery of spadin. Spadin has, after only a four day treatment, similar efficacy than classical antidepressants which require about three weeks of treatment to produce their therapeutic effects. My work was firstly focused on the potential side effects of spadin. Indeed, TREK- 1’s activation has beneficial effects in many pathophysiologies (ischemia, epilepsy, pain). Its inhibition by spadin could generate significant adverse effects. The use of animal models has allowed us to confirm that spadin has no side effects related to TREK-1 channel’s inhibition. The specificity of spadin has been demonstrated since it has no effect on other potassium channels belonging to the K2P family. My work was also to study the effects of spadin in two mice models of depression, a genetic model and an induced model. In both cases, spadin shows a specific antidepressant effect in different behavioral tests of depression. The last part of my work was focused on the development of spadin’s analogs in order to improve the affinity and in vivo efficiency. We also developed, in collaboration with the MedinCell society, a polymer formulation for the constant and prolonged release of the selected analog. This formulation will be administered as a single injection treatment for three to four weeks, solving the problems caused by non respected medication by patients.