La prévention des maladies cardiovasculaires constitue actuellement une approche capitale dans la diminution de la mortalité au sein de nos pays industrialisés. Tous les facteurs de risques étant associés à une dysfonction endothéliale, nous nous sommes intéressés à deux classes de médicaments dont l’action bénéfique se situe, du moins en partie, au niveau de l’endothélium vasculaire :les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) et les inhibiteurs de l’hydroxy-3-méthyl-3-glutaryl-Coenzyme A (HMG-CoA) réductase (statines).<p> Le présent travail contribue à l’étude in vitro des effets protecteurs vasculaires de l’administration chronique, chez le rat, de deux statines (la pravastatine et l’atorvastatine) vis-à-vis de la toxicité aiguë des LDL humaines oxydées et vis-à-vis de la tolérance à la nitroglycérine. Une comparaison est menée par rapport au ramipril dans ces deux modèles expérimentaux.<p>Les effets de ces médicaments se manifestent au niveau vasculaire par une amélioration de la disponibilité du NO. Toutefois, dans nos modèles, des mécanismes singulièrement différents ont été identifiés entre les agents étudiés :alors que le ramipril engendre une augmentation de l’expression de la eNOS, enzyme synthétisant le NO, les statines permettent une meilleure disponibilité de ce radical par un mécanisme post-traductionnel. Outre cette action, elles semblent agir directement sur des enzymes oxydatives comme les NAD(P)H oxydases.<p>Une action antioxydante des statines pourrait expliquer tous les effets observés, ce qui n’est pas le cas pour le ramipril. Vu que le stress oxydatif intervient dans tous les facteurs de risques cardiovasculaires, diverses perspectives cliniques sont envisagées afin d’améliorer l’approche thérapeutique de la maladie athéroscléreuse.<p> / Doctorat en sciences pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Neurofibromatosis Type 1 (NF1) is a genetic disorder resulting from mutations in the NF1 tumor suppressor gene. Neurofibromin is the protein product of NF1 and functions as a negative regulator of Ras activity in both hematopoietic and vascular wall cells, which are critical for maintaining blood vessel homeostasis. NF1 patients are predisposed to chronic inflammation and premature cardiovascular disease, including development of large arterial aneurysms, which may result in sudden death secondary to their rupture. However, the molecular pathogenesis of NF1 aneurysm formation is completely unknown. Utilizing a novel model of Nf1 murine aneurysm formation, we demonstrate that heterozygous inactivation of Nf1 (Nf1+/-) results in enhanced aneurysm formation with myeloid cell infiltration and increased reactive oxygen species in the vessel wall. Using cell lineage-restricted transgenic mice, we show that loss of a single Nf1 allele in myeloid cells is sufficient to recapitulate the Nf1+/- aneurysm phenotype in vivo. Additionally, oral administration of simvastatin, a statin with antioxidant and anti-inflammatory effects, significantly reduced aneurysm formation in Nf1+/- mice. Finally, the antioxidant apocynin was administered orally and also resulted in a significant reduction of Nf1+/- aneurysms. These data provide genetic and pharmacologic evidence that neurofibromin-deficient myeloid cells are the central cellular triggers for aneurysm formation in a novel model of NF1 vascular disease, implicated oxidative stress as the key biochemical mechanisms of NF1 aneurysm formation and provide a potential therapeutic target for NF1 vasculopathy.