La stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau subthalamique (NST) permet de traiter l'ensemble des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP), qui n'apparaissent que lorsque 70 % des neurones dopaminergiques de la SNc ont dégénéré. En outre, les mécanismes in fine qui permettent de retarder l'apparition des symptômes moteurs ou qui sous-tendent l'efficacité thérapeutique de la SHF du NST chez l'homme ne sont pas encore élucidés. Notre travail a porté principalement sur l'animal éveillé libre de ses mouvements. <br />Dans une première partie, nous avons analysé les effets de la SHF du NST sur le comportement moteur de rats sains et 6-OHDA et nous avons établi une corrélation entre ces effets et les taux de glutamate et de GABA extracellulaire mesurés par microdialyse intracérébrale au sein de la SNr. Ces données comportementales et neurochimiques couplées à des injections pharmacologiques intranigrales suggèrent que les dyskinésies de la patte avant induites par la SHF du NST sont médiées par le glutamate et fournissent de nouveaux arguments quant aux mécanismes de la SHF du NST dans la MP.<br />Dans une seconde partie nous avons réalisé des microdialyses intracérébrales chez des singes normaux, puis exprimant pleinement les symptômes moteurs induits par le MPTP et enfin après récupération de ces symptômes moteurs dans le but de corréler les déficits et la récupération motrice à des changements de concentration de neurotransmetteurs présents dans deux territoires striataux : le sensori-moteur et le limbique. Notre étude s'est focalisée sur la dopamine et ses métabolites, le glutamate, le GABA et la sérotonine. Nos résultats montrent que les variations de dopamine pourraient jouer un rôle important dans les mécanismes de compensation permettant la récupération de fonctions motrices normales.

Au-delà des symptômes moteurs classiques de la maladie de Parkinson, d’autres troubles neuropsychiatriques, émotionnels ou cognitifs sont fréquemment observés chez le patient parkinsonien. L’apathie, définie comme une importante diminution des comportements motivés dirigés vers un but, est l’un des troubles neuropsychiatriques le plus souvent rapporté en clinique. Si ce symptôme est relativement bien maitrisé par les traitements dopaminergiques, l’application de la stimulation haute fréquence du noyau subthalamique (SHF-NST), traitement neurochirurgical de référence, entraîne sa résurgence chez environ 50 % des patients stimulés. De nombreuses données suggèrent que cette résurgence est liée à la diminution du traitement dopaminergique, permise grâce aux effets spectaculaires de la SHF-NST sur les symptômes moteurs. Au contraire, d’autres études proposent un rôle délétère direct de la SHF-NST sur les comportements motivés. Malheureusement, chez le patient, il n’est pas possible de dissocier l’effet des différents traitements. Ainsi, afin de comprendre les bases neurobiologiques de l’apathie dans la maladie de parkinson, notre laboratoire a récemment développé un modèle animal chez le rat, basé sur des approches de lésions sélectives, partielles et bilatérales des neurones dopaminergiques du mésencéphale, reproduisant un déficit motivationnel pouvant s’apparenter à l’apathie parkinsonienne.L’objectif de ce travail doctoral a été d’étudier l’effet de la SHF-NST sur les comportements motivés chez le rat sain et dans ce modèle animal, et d’en comprendre les mécanismes neurobiologiques. Pour cela, nous avons utilisé un nouveau système de stimulation portatif chez le rat, permettant d’appliquer une SHF-NST chronique et ininterrompue chez l’animal libre de ses mouvements. Dans un premier temps, nous avons évalué l’effet motivationnel de la SHF-NST chez le rat sain et parkinsonien à l’aide de tests de référence. Nous avons ainsi pu montrer que la SHF-NST induisait un déficit motivationnel sévère chez le rat sain, ou exacerbait le déficit présent chez le rat lésé. Dans un deuxième temps, compte tenu de l’efficacité chez le patient des agonistes des récepteurs dopaminergiques D2 et D3 (RD2 et RD3) sur l’apathie pré ou post opératoire, nous avons voulu corriger ce trouble induit par la SHF-NST avec un tel traitement. Cette étude pharmacologique nous a amené à montrer que le pramipexole, un agoniste D2 D3, permet de traiter complétement le déficit induit par la SHF-NST. Enfin, compte tenu de ces résultats pharmacologiques, nous avons voulu vérifier si les effets délétères de la SHF-NST ou thérapeutiques du pramipexole, étaient sous-tendus par une modification d’expression des récepteurs D2 et D3. Pour cela nous avons utilisé une nouvelle technique d’hybridation in situ pour quantifier les transcrits D2 et D3. Si la SHF-NST ne semble pas impacter l’expression de ces récepteurs, l’effet thérapeutique du pramipexole pourrait être sous tendu par une baisse d’expression du RD3 au sein du noyau accumbens.Les données obtenues au cours de ce travail doctoral suggèrent donc fortement que la SHF-NST pourrait en elle-même induire de l’apathie post opératoire. De plus, malgré l’apport thérapeutique de l’activation des RD2 et RD3 sur ce symptôme, son origine serait sous tendue par un autre mécanisme qui reste à être élucider. / Apart from the classical motor symptoms of Parkinson’s disease, neuropsychiatric, emotional or cognitive impairments are also commonly observed in parkinsonian patients. Apathy, defined as a decrease in goal directed motivated behaviours, is one of the most frequently reported neuropsychiatric symptom in PD. This impairment is relatively well alleviated by dopaminergic treatment, but subthalamic nucleus high frequency stimulation (STN-HFS), the gold standard neurosurgical treatment, leads to the resurgence of this symptom in 50% of patients. Clinical evidence suggests that this is due to the reduction of the dopaminergic treatment, made possible by the great effect of STN-HFS on motor symptoms. However, some studies propose a direct deleterious action of STN-HFS on motivated behaviors. Unfortunately, it is impossible to dissociate the effect of the different treatments in patients. Thus, in order to better understand the neurobiological basis of apathy in Parkinson’s disease, our laboratory recently developed a rodent model, based on selective, partial and bilateral lesion of mesencephalic dopaminergic neurons, reproducing a motivational deficit reminiscent of parkinsonian apathy.The aim of this thesis project is to assess the effect of STN-HFS on motivated behaviours in normal and parkinsonian rats, and to unravel the essential mechanisms. We have used a new micro-stimulation system, allowing chronic STN-HFS in freely moving animals. First, we evaluated the motivational effect of STN-HFS in healthy and lesioned rats, using appropriate behavioural tests. We showed that STN-HFS induces a motivational impairment in healthy rats, and exacerbates the deficit observed in parkinsonian rats. Then, considering their therapeutic effect on apathy before or after STN-HFS in patients, we used D2 and D3 dopaminergic receptor agonists to try to manage this deficit in rats. It was thus demonstrated that pramipexole, a D2 D3 agonist, completely alleviated this STN-HFS induced deficit. This result prompted to assess whether the deleterious effect of STN-HFS, or the beneficial effect of pramipexole, depended on modulation of D2 and D3 expression. We therefore applied a new in situ hybridization technique to quantify D2 and D3 mRNAs. We found that STN-HFS alone did not modify their expressions, but the therapeutic effect of pramipexole could be liked to down-regulation of D3 receptors within the nucleus accumbens.Our data strongly suggest that STN-HFS itself may induce post-operative apathy. Moreover, despite the beneficial effect of D2 and D3 agonist on this symptom, its origin could depend on other mechanisms that will need to be deciphered.

La stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau sous-thalamique (NST) permet de traiter l'ensemble des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP), mais aussi d'atténuer l'apparition les dyskinésies L-Dopa induites, grâce notamment à une réduction massive, voire complète, des prises de L-Dopa chez les patients stimulés. Toutefois, les mécanismes in fine qui sous-tendent l'efficacité thérapeutique de la SHF du NST chez l'homme ne sont pas encore élucidés, tout comme les possibles interactions pouvant exister entre les effets induits par la SHF du NST et ceux (synergiques ou non) d'un traitement à la L-DOPA.<br />Notre travail a porté principalement sur l'animal anesthésié, sain ou hémiparkinsonien, traité de manière chronique ou aiguë à la L-Dopa, et soumis ou non à la SHF du NST. Dans une première partie expérimentale, nous avons analysé chez le rat sain les modifications neurochimiques (variations des contenus en glutamate et en GABA mesurées par microdialyse intracérébrale) induites par la SHF du NST sur des structures situées à distance du NST mais impliquées directement ou indirectement dans les circuits moteurs, comme la region Fr3 du cortex moteur, le colliculus supérieur et le noyau ventro-médian du thalamus.Dans une deuxième partie, nous avons essayé de déterminer si la SHF du NST pouvait modifier la réponse à la L-Dopa (suite à un traitement chronique ou aigu) sur les contenus en dopamine (et ses métabolites DOPAC et HVA), en glutamate et en GABA. Les principaux résultats obtenus mettent en exergue une interaction synergique entre les effets d'une injection unique de L-Dopa et ceux induits par la SHF du NST. En effet, il apparaît que cette stimulation stabilise les taux élevés de dopamine suite au traitement L-Dopa, retardant ainsi son métabolisme. Ces résultats pourraient donc apporter de arguments intéressants concernant les effets bénéfiques de la SHF du NST observés chez les malades parkinsoniens, notamment dans la stabilisation des fluctuations motrices. <br />Les données obtenues au cours de ce travail doctoral apportent de nouveaux arguments pour la compréhension des mécanismes de la SHF du NST, et amènent de nouvelles perspectives justifiant l'intérêt thérapeutique de la SHF dans la maladie de Parkinson.