Texas, Southern Methodist University, Diss., 2001--Dallas.

Qu'est ce qui nous pousse à agir? Les théories neuroéconomiques suggèrent que nos comportements sont déterminés par des mécanismes d'optimisation entre les coûts et les bénéfices attendus de nos actions. Dans ce travail, nous avons étudié les mécanismes de la motivation à l'effort grâce à des paradigmes de motivation incitative, et développé un modèle computationnel reposant sur une optimisation cout-bénéfice. Nous avons d'abord étudié les effets motivationnels d'interactions sociales, comme la coopération et la compétition, et montré que l'activité du complexe striatopallidal ventral corrélait avec les comportements utilitaires, tandis que l'activité et le volume de la jonction temporopariétale, prédisaient les biais altruistes, suggérant son rôle clé dans la détermination des efforts prosociaux. L'étude de patients parkinsoniens a ensuite permis, au niveau comportemental et computationnel, de dissocier les effets moteur et motivationnel de la dopamine. Ces effets prédisaient respectivement les variations des scores cliniques moteurs et d'apathie. Nous avons également montré que des traitements sérotoninergiques atténuaient les mécanismes de motivation incitative, pouvant ainsi rendre compte de l'existence de syndromes apathiques sous ces traitements. Enfin, nous avons pu identifier plusieurs profils d'atteinte motivationnelle au sein de pathologies neurologiques focales, dégénératives, ou psychiatriques. Ce travail propose ainsi un cadre normatif pour rendre compte des mécanismes déterminant la direction et l'intensité du comportement, et vise à progresser dans la compréhension des mécanismes de la motivation et de ses déficits dans les pathologies neuropsychiatriques. / Why do we do what we do? Recent neuroeconomic theories suggest that our behaviour is determined by optimizing the difference between the benefit and the cost of our actions. In this work, we studied the neural basis of motivation by using incentive motivation tasks, and we developed a computational model of goal-directed effort production that gathers theories of motor control with decision-making principles of cost/benefit optimization. We first studied the motivational effects of social interactions, such as cooperation and competition, and showed that the activity in the ventral striato-pallidal complex correlated with utilitarian behaviours, whereas the activity and the cortical volume in the temporoparietal junction predicted altruistic biases, suggesting a key role for this region in prosocial motivation.Next, we studied Parkinson’s disease patients, and showed a dissociation, at the behavioural and the computational level, between the motor and the motivational effects of dopamine. These effects predicted respectively the clinical change in motor dysfunction and apathy. We also showed that serotoninergic treatments in healthy subjects affected incentive motivation. This effect could account for the occurrence of apathetic syndromes with these treatments.Finally, we identified different profiles of motivational deficits in psychiatric, focal or degenerative neurological conditions.This work thus suggest a normative framework to account for the mechanisms that determine the direction and the intensity of the behaviour, and aims at better understanding the neural basis of motivation and its deficits among neuropsychiatric disorders.

L'adaptation à la maladie chronique et évolutive est un phénomène complexe mettant en jeu des facteurs physiologiques, psychologiques et sociaux. L'évaluation d'un tel processus chez un sujet, ou au sein d'une population donnée, requiert une approche intégrative. Nous pensons que la dystrophie myotonique de Steinert (DM1) constitue un modèle pertinent pour aborder l'approche biopsychosociale de l'ajustement à l'adversité, car cette pathologie neuromusculaire d'origine génétique a des conséquences sur ces trois dimensions. Sur la base des données de la littérature, nous avons posé l'hypothèse que le trouble de l'humeur dépressive, dans la DM1, était un phénomène réactionnel à la maladie progressivement invalidante, en raison de l'utilisation de stratégies de « coping » inopérantes. De plus, nous avons postulé que les sujets atteints de DM1 présenteraient une altération significative, sur le plan intellectuel et au niveau des fonctions exécutives, que des sujets atteints d'une autre maladie neuromusculaire sans atteinte connue du système nerveux central (la myopathie facio-scapulo-humérale, FSH), et que des sujets contrôles issus de la population générale. Enfin, considérant l'impact des troubles thymiques et des altérations cognitives sur les capacités d'adaptation des sujets DM1, nous avons fait l'hypothèse que les sujets DM1 estimeraient que leur qualité de vie est diminuée, autant sur la sphère physique que la sphère psychologique. Nous avons donc analysé le rôle des facteurs génétiques, cliniques, cognitifs, émotionnels, affectifs et sociaux, et leur influence sur la qualité de vie, auprès de 41 sujets atteints de dystrophie myotonique de Steinert, et de 19 sujets atteints de myopathie facio-scapulo-humérale. Nous avons comparé ces évaluations avec les résultats d'un groupe contrôle, constitué de 20 sujets sans maladie chronique, issu de la population générale. Nos résultats mettent en avant, d'une part, que les sujets DM1 ont, en moyenne, un niveau intellectuel global qui se situe dans la norme inférieure, et qui est significativement inférieur à celui de la population générale et du groupe témoin FSH ; ainsi que des altérations spécifiques des capacités d'attention/concentration. De plus, les sujets DM1 adultes présentent une apathie plus fréquente et plus intense que les deux autres groupes. Nos résultats permettent de faire l'hypothèse que l'apathie, caractéristique spécifique des sujets DM1, serait d'origine organique dans cette pathologie. Il s'agit d'une piste de réflexion qui mérite d'être approfondie dans de prochains travaux, notamment en y associant l'utilisation de techniques modernes d'imagerie. D'autre part, nous observons, dans la DM1, que la dépression est un symptôme fréquent. Près de 22% des sujets DM1 de notre étude remplissent les critères d'un épisode dépressif majeur actuel. L'humeur y est le plus souvent modifiée, et certains sujets présentent même des idées suicidaires. Néanmoins, l'intensité de cette symptomatologie est, si nous considérons l'ensemble du groupe DM1, légère à modérée. On retrouve des modifications émotionnelles de type « émoussement affectif » et « dyscontrôle et hyper-émotionnalité ». L'intensité dépressive est corrélée à l'augmentation du handicap fonctionnel. Elle est indépendante, statistiquement, des facteurs génétiques et neuropsychologiques. Enfin, elle est associée à l'utilisation de stratégies de coping « centrées sur l'émotion ». Ce type de coping est connu, par ailleurs, pour être peu opérant dans l'adaptation aux maladies chroniques. Inversement, le coping « centré sur le problème » est corrélé à une meilleure estime de soi et à des degrés moindres de dépression. Ces résultats sont en faveur de l'hypothèse que les troubles thymiques sont, dans la DM1, la conséquence secondaire d'une affection chronique incurable et évolutive, en raison de l'utilisation de stratégies d'adaptation non opérantes. Dans la DM1, les troubles anxieux et dépressifs, la diminution de l'estime de soi et l'augmentation de la fatigue subjective sont des facteurs inter-corrélés et associés à une moins bonne adaptation sociale et une moins bonne qualité de vie dans les domaines physique et psychologique. Enfin, au-delà de l'opposition classique entre facteurs primaires et secondaires, ou celle d'une origine neurologique versus origine psychique, nous observons, à travers nos résultats, les interactions entre émotions, cognition et adaptation au stress causé par une maladie évolutive. En effet, alors que les sujets atteints de FSH modifient leur utilisation du coping, au fur et à mesure que la maladie évolue, les sujets DM1, eux, utilisent toujours les mêmes types de stratégies, quelle que soit l'étape de leur maladie. Au sein de ce groupe de sujets atteints de DM1, ce sont les personnes qui présentent une altération cognitive significative (intellectuelle et exécutive) qui utilisent préférentiellement un coping de type émotionnel, associé à des perturbations thymiques. Ainsi, nous pensons que lorsque les substrats cognitifs, qui sous-tendent les capacités d'appréciation et de flexibilité des ressources nécessaires à un ajustement opérant sont altérés, les sujets présentent une plus grande vulnérabilité au développement de troubles affectifs. Les résultats de notre étude soulignent l'importance d'un travail de remédiation sur les stratégies de coping et les modes de réactivité au stress, selon les déterminants propres au sujet (comme par exemple l'anxiété-trait). Ils témoignent aussi de la nécessité d'être attentif, dans la prise en charge des patients DM1, aux périodes critiques d'évolution de la maladie. Il est important, aussi bien pour les aidants et les familles, que pour les cliniciens, d'apporter, dans ces périodes, d'autant plus de présence, d'écoute et d'attention.

L'AVC est la seconde cause de décès et la première cause de handicaps acquis chez l’adulte dans le monde. Au cours des vingt dernières années le traitement en phase aigüe de l'AVC s’est considérablement amélioré. La mortalité post-AVC a alors commencé à diminuer et la proportion de patients survivants avec un handicap léger ou modéré a augmenté. Le suivi à long terme de ces patients a permis de mettre en évidence, chez une proportion importante d’entre-eux, la survenue d’une forte détresse psychologique. Ces troubles de l’humeur réduisent considérablement la qualité de vie post- AVC. La prise en charge principalement axée sur les déficits moteurs, sensoriels ou de langage, commence alors à s’orienter vers la prise en charge psychiatrique des patients. Ces complications restent cependant insuffisamment comprises et leur prise en charge demeure insatisfaisante. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail de thèse a été de mieux décrire les troubles de l’humeur post-AVC et de mettre en évidence, grâce à des outils de mesure objectifs, l’existence de facteurs de risques de leur survenue. 91 patients ont été suivis durant un an et ont répondu à des évaluations cognitives, de l’humeur, du sommeil et/ou du langage. Les résultats obtenus ont permis d’identifier certaines variables impliquées dans la survenue ou l’évolution de certains troubles post-AVC, par exemple la fragmentation du sommeil avec l’apathie ou la prosodie affective avec la dépression. Les lésions cérébelleuses semblent également liées à la survenus des troubles de l’humeur post-AVC. Ces résultats s’inscrivent dans une dynamique de recherche de plus en plus importante concernant les troubles de l’humeur post-AVC. / Stroke is the second leading cause of death and the leading cause of acquired disability in adults worldwide. Over the last twenty years, treatment in the acute phase of stroke has improved considerably. As a result, post-stroke mortality began to decline and the proportion of surviving patients with mild or moderate disabilities has increased. The long-term monitoring of this category of patients allowed to highlight, in a significant proportion of them, the occurrence of high psychological distress. These mood disorders significantly reduce post-stroke quality of life and, therefore, the assumption that put primary emphasis on the motor deficits, sensory or language now begins to move towards the psychological care of patients. These complications are however still insufficiently understood and their management remains unsatisfactory.In this context, the objective of this PhD was to better describe these post-stroke mood disorders and highlight, through objective measurement tools, the existence of risk factors for their occurrence. 91 patients were followed during one year after stroke and were evaluated on cognitive assessments, mood state evaluation, sleep recording and language recording. The results allowed us to better understand the involvement of some variables in the occurrence or progression of some mood disorders, for example sleep fragmentation and post-stroke apathy or affective prosody and post-stroke depression. Cerebellar lesions also appear to be related to the occurrence of post-stroke mood disorders. These results are part of the increasing research on post-stroke mood disorders.

L'exclusion de la frange la plus démunie de leurs populations est l'une des questions sociales majeures auxquelles sont aujourd'hui confrontées les sociétés européennes. Ce problème fondamental menace la cohésion nationale et nous interpelle, en tant que citoyens et membres d'un corps social, sur les capacités d'intégration de nos sociétés. La problématique centrale de cette thèse confronte deux mouvements de long terme : d'une part la détermination économique des conditions d'existence et leur traduction en termes politiques, d'autre part la construction des cultures nationales comme cadre interprétatif de ces conditions d'existence et des attitudes politiques qui en découlent. Que pensent les plus pauvres de la politique ? Quel sens et quels motifs donnent-ils à leur indifférence ou à leur implication dans le jeu politique ? Se poser ces questions dans une perspective comparative a permis, sur la base d'analyses statistiques (source : Eurobaromètres), de mettre en évidence les mécanismes structurels qui conduisent les personnes en situation défavorisée à se détourner du champ politique. Mais décrire le rapport au politique des plus précaires sous le seul angle interprétatif du désintérêt équivaut à négliger l'hétérogénéité de leurs attitudes politiques. Une enquête qualitative menée à Chartres, Oxford et Pampelune a permis d'élaborer une typologie unique des rapports au politique comportant quatre items : l'apathie, le mécontentement, la perplexité et la loyauté. Les cultures nationales constituent des contextes porteurs de sens, au sein desquels des comportements politiques similaires revêtent des significations différentes.

La stimulation multisensorielle (SMS; Snoezelen) utilisée avec des personnes atteintes d’un trouble neurocognitif majeur (TNC) est une intervention non pharmacologique qui vise la stimulation sensorielle ainsi que la relaxation corporelle pour favoriser le bien-être du patient. Cette recherche comporte deux études. La première étude, de nature qualitative, examine comment les salles de stimulation multisensorielle sont utilisées avec des patients atteints d’un TNC dû à la maladie d’Alzheimer (TNC-MA) dans quelques résidences pour personnes âgées de la région d’Ottawa. Les entrevues ont été menées avec huit intervenantes provenant de neuf résidences. Quatre idées fortes ont émergé des entrevues: 1) Snoezelen est utile pour réduire plusieurs symptômes comportementaux et psychologiques (SCPD) dans le TNC-MA, 2) son utilisation présente des défis logistiques, 3) il y a une grande variabilité dans son utilisation, et 4) il s’agit d’une approche humaniste, centrée sur la personne. La deuxième étude s’adresse à l’utilité clinique de l’intervention. Un protocole à cas unique a été utilisé, avec ligne de base multiple, phase d’intervention et posttest (A1-B-A2), afin d’examiner l’effet de la SMS sur les SCPD les plus prévalents (agitation, apathie, et humeur dépressive), sur le niveau de retentissement des SCPD sur le personnel soignant, et aussi sur la fréquence d’administration de médicaments psychotropes chez des participants institutionnalisés atteints d’un TNC-MA de modéré à sévère. Sept résidents d’un centre de soins de longue durée ont participé. Les effets sur l’apathie, l’agitation, l’humeur dépressive et le retentissement ont été évalués à l’aide de l’Inventaire neuropsychiatrique, version équipe soignante (NPI-ES). La prescription des médicaments a été documentée par la chercheuse principale. Les résultats démontrent que la SMS réduit l’agitation chez les patients et atténue le retentissement sur le personnel soignant. La SMS pourrait aussi réduire l’apathie chez certains participants. Il n’y a pas d’effet notable sur les médicaments prescrits. Toutefois, les résultats modestes ne permettent pas de recommander cette forme d’intervention auprès des personnes institutionnalisées atteintes d’un TNC-MA, en l’état actuel des connaissances, considérant les investissements en ressources qu’elle implique. En bref, cette recherche contribue au développement des connaissances sur l'utilité clinique d’une forme d’intervention multisensorielle, non pharmacologique, dans les soins d’un TNC-MA.

La schizophrénie (SZ), maladie psychiatrique invalidante, est caractérisée par des symptômes positifs, négatifs, cognitifs, désorganisés, affectifs et moteurs. De par l’absence de résultats positifs dans la prise en charge des symptômes négatifs, nous avons décidé de nous intéresser à l’apathie dans la SZ. Elle se définit par une baisse des comportements dirigés vers un but ayant une origine cognitive, émotionnelle ou comportementale. Notre objectif est d’apporter un éclaircissement sur le concept d’apathie en s’intéressant aux liens entre apathie, anhédonie et BIS/BAS. Le protocole 1 porte sur la validation de la Lille Apathy Rating Scale (LARS), outil multidimensionnel de l’apathie validée dans la maladie de Parkinson, dans la SZ, auprès de 112 patients. Le protocole 2 (étude transversale) s’intéresse aux liens entre apathie, plaisir consommé, anticipatoire, sociale et BIS/BAS, auprès de 112 patients. Enfin, le protocole 3 (étude longitudinale d’un an) porte sur l’évolution de l’apathie et explore les déterminants émotionnels et comportementaux qui pourraient la prédire, auprès de 61 patients. Nos résultats ont mis en évidence une LARS à quatre facteurs avec de bonnes qualités psychométriques dans la SZ. Le facteur 1 est associé au BAS, à l’anhédonie sociale et anticipatoire. Le facteur 2 corrèle avec le BIS et l’anhédonie sociale. Trente-six pourcent des patients ont une apathie trait. Enfin, seul leplaisir anticipatoire prédit le facteur 4. L’apathie nécessite donc pour sa compréhension une approche multidimensionnelle. L’anhédonie et le BIS/BAS ne peuvent expliquer à eux seuls l’apathie émotionnelle et comportementale. D’autres pistes méritent donc d’être explorées. / Schizophrenia (SZ) is a chronic psychiatric disease characterized by positive, negative, cognitive, disorganized, emotional and motor symptoms. The lack of positive results in the treatment of negative symptoms led us to be interested in apathy. Apathy is defined as a multidimensional psychopathological state (cognitive, emotional, and behavioral) manifesting as a reduction of voluntary behaviors directed toward one goal. Our aim is to provide a clarification of the concept of apathy by focusing on the relationship between apathy, anhedonia and BIS/BAS. The first study deals with the validation of the Lille Apathy Rating Scale (LARS), which is a multidimensional tool of apathy validated in Parkinson’s disease, in 112 SZ patients. The second study (cross-sectional study) focuses on the link between apathy, consummatory and anticipatory pleasure, social pleasure and BIS/BAS, in 112 SZ patients. Finally, the third study (one year longitudinal study) deals with the evolution of apathy and explores the emotional and behavioral derminants that could predict it. Ours results have shown that the LARS is structured in four factors and has good psychometric properties in SZ. The factor 1 is associated to the BAS and the social and anticipatory anhedonia. The factor 2 is linked to the BIS and the social anhedonia. Thirty-six percent of the patients have an apathy trait. Finally, only anticipatory pleasure predicts the factor 4. Therefore, apathy requires for its understanding a multidimensional approach.Anhedonia and the BIS/BAS cannot by themselves explain the emotional and the behavioral apathy. Consequently, others lines of research need to be explored.

Au delà des symptômes moteurs classiques de la maladie de Parkinson (MP), d'autres troubles comportementaux, émotionnels, ou cognitifs sont fréquemment observés chez le patient parkinsonien. L'apathie, définie comme une réduction des comportements motivés, est l'un des troubles neuropsychiatriques les plus souvent rapportés en clinique, en particulier chez les patients traités par stimulation haute fréquence du noyau sous-thalamique. De nombreuses données récentes ont permis de suggérer que la résurgence de l'état apathique chez ces patients stimulés pourrait être liée à la diminution du traitement dopaminergique. Plus précisément, il semble que ce déficit motivationnel puisse s'expliquer, au moins en partie, par un hypofonctionnement affectant le système dopaminergique. En se basant sur des approches de lésions sélectives, partielles et bilatérales des neurones dopaminergiques du mésencéphale, notre laboratoire a récemment développé un modèle animal chez le rat reproduisant un déficit motivationnel pouvant s'apparenter à l'apathie parkinsonienne. L'objectif de ce travail doctoral a été d'élucider les mécanismes neurobiologiques qui sont à l'origine de l'apparition du déficit motivationnel observé dans ce modèle animal (rat 6-OHDA SNc). Dans une première partie, en utilisant la microdialyse intracérébrale, nous avons analysé les modifications neurochimiques induites par les lésions mésencéphaliques réalisées, au sein de différents territoires cibles (le noyau accumbens ou N.Acc et le striatum dorsolatéral ou DLS) des projections dopaminergiques ascendantes. Nous avons ainsi pu montrer que le DLS est affecté par une situation d'hypodopaminergie chez les rats 6-OHDA SNc. Dans une deuxième partie expérimentale, nous avons étudié les modifications d'expression du transporteur de la dopamine et des récepteurs D1, D2 et D3 (RD3), au niveau du mésencéphale et des territoires de projections dopaminergiques. Cette étude autoradiographique nous a permis de mettre en évidence une diminution d'expression des RD3 qui concerne spécifiquement le DLS chez les rats 6-OHDA SNc. Enfin, dans une troisième partie, nous avons utilisé des approches de micro-injections in situ avec des antagonistes dopaminergiques sélectifs, qui nous ont permis de caractériser le rôle fonctionnel des RD3 au sein du striatum dorsal (DLS et striatum dorsomédian) et du N.Acc dans les comportements motivés. Les données pharmaco-comportementales que nous avons obtenues suggèrent une implication centrale de la neurotransmission médiée par les RD3 dorsostriataux dans les processus motivationnels qui sous-tendent le phénotype apathique observé dans notre modèle animal. Au total, les données obtenues au cours de ce travail doctoral confirment l'implication de la voie dopaminergique nigro-striée, et en particulier du DLS, dans la physiopathologie des troubles apathiques. De plus, cette étude a permis d'identifier les RD3 comme une cible thérapeutique intéressante pour améliorer les troubles motivationnels de la MP. / Beyond the classical motor symptoms of Parkinson's disease (PD), behavioural, emotional or cognitive impairments are also commonly observed in PD patients. Apathy, which is defined as a decrease in motivated behaviours, is one of the most frequently reported neuropsychiatric symptom in PD, especially in patients with high frequency stimulation of the subthalamic nucleus. A growing body of data suggests that the resurgence of an apathetic state in these stimulated patients may be linked, at least in part, to a dopaminergic hypofunction. Through neurotoxic selective, partial and bilateral lesion-based approaches of mesencephalic dopaminergic neurons, we recently developed in the laboratory an experimental model in the rat of motivational deficits that are reminiscent of the Parkinsonian apathy. The aim of this thesis was to better understand the neurobiological mechanisms underlying the motivational deficits observed in this animal model (6-OHDA-SNc rats). In a first part, we have investigated, with intracerebral microdialysis, the neurochemical alterations induced by our lesional approach of the main projection territories of the mesencephalic dopaminergic neurons, namely the nucleus accumbens (N.Acc) and the dorsolateral striatum (DLS). Hence, we have confirmed the presence of a hypodopaminergic state within the DLS, in our 6-OHDA-SNc experimental model. Next, we have studied the modifications of dopamine transporter and D1, D2 and D3 receptors (D3R) expression in different mesencephalic and striatal sub-regions. In this autoradiographic study, we have found a specific decrease in D3R levels within the DLS of 6-OHDA-SNc rats. Lastly, in a third part, we set out to determine the functional implication of D3R in motivated behaviors, with in situ microinjections of selective dopaminergic receptor subtype antagonists within the DLS, the dorsomedial striatum and the N.Acc. The psychopharmacological data obtained, suggest a central role of dorsostriatal D3R-mediated neurotransmission in the motivational processes that underlie the apathetic-like phenotype observed in our model. Finally, the data obtained during this doctoral work confirm the implication of the nigrostriatal dopaminergic pathway, and particularly of the DLS, in the pathophysiology of apathy. Moreover, we identified the D3R as a potential interesting target for treating motivational impairments in PD.

Le syndrome de Kleine-Levin (KLS) est une pathologie neuropsychiatrique rare, intermittente, du sujet jeune, dont la cause est inconnue. Les épisodes durent plusieurs jours avec hypersomnie, apathie, déréalisation, troubles cognitifs et désinhibition comportementale. Entre les épisodes, les patients retrouveraient un sommeil et un fonctionnement normal. Existe-t-il des épisodes plus prolongés et des dysfonctionnements à long terme ? Pour répondre à ces questions, nous avons utilisé une approche clinique (entretiens, questionnaires), cognitive (évaluation neuropsychologique) et d'imagerie cérébrale fonctionnelle (scintigraphie) dans une étude contrôlée. Nos résultats montrent que près d'un tiers des patients ont des longues crises et sont plus anxieux, dépressifs et fatigués que les autres. Un quart à un tiers des patients ont des difficultés cognitives entre les crises. Des hypoperfusions persistent chez 41 patients, d'autant plus que la durée des épisodes est longue, que la dernière crise est récente et que la déréalisation en crise est sévère. L'émergence des symptômes est associée à l'hypoperfusion du cortex préfrontal dorso-médian et de la jonction temporo-pariétale, qui sont impliqués dans l'attention, l'intégration multi-sensorielle, les représentations mentales et la motivation. Bien que l'expression de la maladie soit intermittente, nos résultats suggèrent que les crises soient la partie émergée d'un " iceberg ", remettant en cause le caractère bénin de la maladie. / Kleine-Levin syndrome (KLS) is a rare neuropsychiatric disease which occurs in young subjects and for wich the etiopathology is still unknown. It is characterized by recurrent episodes during several days with hypersomnia, apathy, derealization, cognitive disorders and behavioral disinhibition. Those episodes alternate with long periods of normal sleep, cognition, mood, and behavior. Are there more prolonged episodes and long-term impairment? What are the mechanisms of derealization and apathy in the KLS? To answer these questions, we used a clinical approach (interviews, questionnaires), cognitive (neuropsychological assessment) and functional brain imaging (scintigraphy) in a controlled study. Our results show that nearly one third of the patients have long episodes (over a month) and are more anxious, depressed, sleepy and tired than the others. A quarter to a third of the patients has cognitive impairment between the episodes. Cortical and subcortical hypoperfusion persists in 41 patients, especially if the duration of the episodes is long, the last episode is recent and the derealization is severe. The emergence of symptoms is associated with the hypoperfusion in the dorsal medial prefrontal cortex and in the temporoparietal junction. Those brain regions are involved in treating the information related to attention, multisensory integration, mental representations and motivation.Although the clinical expression of this disease obeys a relapsing- remitting pattern, our results suggest that those episodes could be only the tip of the "iceberg", challenging the concept of a benign disorder.

Le but de ce travail est d’étudier deux dimensions sémiologiques, identifiées dans la littérature comme associées au trouble dépressif résistant, l’anxiété et l’apathie. Ces marqueurs cliniques et leurs corrélats radiologiques seront ensuite testés dans une analyse longitudinale du pronostic à 6 mois d’une cohorte de patients souffrant de dépression. Les données originales de ce travail sont issues de la cohorte LONGIDEP. Cette étude prospective, naturalistique, a été menée chez des patients souffrant d’un épisode dépressif majeur qui bénéficiaient, dans le cadre des soins courants, d’une évaluation clinique, neuropsychologique et d’une imagerie cérébrale à l’inclusion. Une nouvelle évaluation a été proposée à 6 mois de l’inclusion. Cette étude nous a permis de montrer que 1) l’apathie dans la dépression est associée à un profil clinique et physiopathologique spécifique, 2) l’analyse catégorielle et sémiologique de l’anxiété dans une population de sujet déprimés résistants n’étaient pas concordantes. Les déprimés résistants présentaient une hyperperfusion amygdale centro-médiane, 3) l’anxiété trait, un pattern cognitif associé à la mémoire visuo-spatiale étaient prédictifs d’une évolution péjorative de la dépression. Des anomalies structurales de régions impliquées dans la régulation émotionnelle et plus précisément l’adaptation au danger/peur, étaient associées à une évolution péjorative de la dépression. Des deux dimensions sémiologiques étudiées, l’anxiété apparaît être impliquées dans le pronostic de la dépression. L’étude des liens entre l’anxiété et les troubles de la motivation est une perspective de recherche pour la dépression résistante. / The aim of this work is to study anxiety and apathy in treatment resistant depression. These clinical factors and its imaging correlates will be tested in prediction of outcome in a 6-months follow-up. Original data were retrieved in LONGIDEP cohort. This is a prospective study conducted in routine care. Patients suffering from a mood depressive episode benefited from a clinical, neuropsychological and brain imaging. They were assessed once again at 6 months. Our study has shown that 1) apathy in depression is associated with specific clinical and pathophysiological patterns, 2) categorical and dimensional approach of anxiety in treatment resistant depression are not convergent. This latter population exhibited higher brain perfusion of centro-medial amygdala, 3) trait anxiety, cognitive patterns of visuospatial memory were predictive of pejorative outcome. Structural abnormalities in key regions involved in emotion regulation were associated with pejorative outcome of depression. Only anxiety was involved in outcome of depression. The link between anxiety and motivation should be studied in further works.