Introduction : La prise de décision (PD), les fonctions exécutives et l’apathie ont des processusneuropsychologiques et des substrats neuro-anatomiques communs. Tous trois sont altérés dans lamaladie d’Alzheimer (MA) mais aussi dans le Trouble Léger de la Cognition (TLC). Par ailleurs, ladéficience décisionnelle peut affecter l’autonomie.Méthode : Afin d’évaluer les corrélats exécutifs cognitifs et comportementaux de la PD, nous avonscomparé 20 sujets contrôles (CT), 20 patients ayant un TLC et 20 patients MA.Outre le MMSE et l’échelle de Beck (dépression), tous ont complété 3 épreuves exécutives liées aumodèle de Miyake (évaluant la flexibilité, l’inhibition et la mémoire de travail), 2 échelles d’apathie,une échelle de compétence (autonomie) et 2 tâches décisionnelles (sous ambiguïté et sous risque).3 études ont été finalisées : (1) Fonctions exécutives et PD, (2) Apathie et PD, (3) PD et autonomie.Résultats : Il existe une relative comparabilité des patients TLC et MA, inférieurs aux sujets CT, dupoint de vue de la PD, des fonctions exécutives, de l’apathie et de l’autonomie. La PD sous risqueimplique directement les fonctions exécutives et est associée à la composante cognitive de l’apathie,alors que celle sous ambiguïté les implique indirectement et est associée à la composantecomportementale de l’apathie. Il y a un effet équivalent de chacune des modalités décisionnelles surl’autonomie.Conclusion : La PD dans la MA et le TLC semble d’abord altérée par des facteurs exécutifs cognitifs,dont l’expression varie suivant la modalité décisionnelle. Les implications théoriques, cliniques et lavalidité écologique de ces outils d’évaluation sont discutées. / Introduction : Decision making (DM), executive functions and apathy have commonneuropsychological processes and neuroanatomical substrates. The three of them are impaired in theAlzheimer disease (AD) but also in the Mild Cognitive Impairment (MCI). Besides, decision deficitcan impair autonomy.Method : In order to estimate the behavioral and cognitive executive correlates of DM, we havecompared 20 Control subjects (CT), 20 patients with MCI and 20 patients with AD.In addition with the MMSE and the Beck Inventory (depression), all have performed 3 executive testslinked to the Miyake model (estimating flexibility, inhibition and working memory), two apathyscales, one competency scale (autonomy) and two decision tasks (under ambiguity and under risk).Three studies have been completed : (1) Executive functions and DM, (2) Apathy and DM, (3) DMand autonomy.Results : there is a relative comparability between MCI and AD patients, below CT subjects,regarding DM, executive functions, apathy and autonomy.DM under risk directly implies the executive functions and is associated with the cognitive componentof apathy, whereas DM under ambiguity implies them indirectly and is associated with the behavioralcomponent of apathy. There is a similar impact of both decision modes on autonomy.Conclusion : DM in AD and MCI seems first to be impaired by cognitive executive factors, whoseform varies according to the decision model. The theoretical, clinical involvements and the ecologicalvalidity of these evaluation tools are challenged.

A côté de la triade motrice symptomatologique de la maladie de Parkinson (MP), des troubles comportementaux et cognitifs sont également fréquemment observés, incluant notamment l'apathie, définie comme une importante diminution des comportements motivés et qui est souvent associée à de l'anxiété et de la dépression. De façon intéressante, ces troubles neuropsychiatriques sont souvent observés chez des patients parkinsoniens traités par la stimulation cérébrale à haute fréquence du noyau sous-thalamique. Bien que les mécanismes physiopathologiques à l'origine de ces troubles restent aujourd'hui encore inconnus, il a été récemment suggéré qu'il pouvait exister un lien entre la diminution du traitement dopaminergique (DA) (rendue possible par les effets bénéfiques sur le plan moteur de la stimulation cérébrale profonde) et la résurgence du syndrome d'apathie chez ces patients parkinsoniens stimulés. Dans une première partie expérimentale, nous avons voulu déterminer le rôle du système DA dans l'émergence de ces troubles neuropsychiatriques d'identifier les projections DA ascendantes qui pourraient préférentiellement être impliquées. Notre modèle animal chez le rat, obtenu par des lésions neurotoxiques sélectives, bilatérales et partielles des différentes régions du continuum DA mésencéphalique nous a permis de mettre en évidence un rôle déterminant de la voie DA nigrostriatale dans les processus motivationnels et dans la régulation des comportements de type dépressif et anxieux, tout en s'affranchissant d'une altération des fonctions motrices. Dans une deuxième partie, une approche pharmacologique par des traitements chroniques à la L-DOPA ou au Ropinirole (agoniste D2/D3) nous a permis de vérifier de la bonne valeur prédictive de notre modèle animal vis-à-vis des traitements utilisés en clinique. L'administration de différents agonistes DA sélectifs des récepteurs de type D1, D2 et D3 nous a permis par la suite de montrer une implication majeure des récepteurs D3 dans la capacité à corriger le phénotype induit par la lésion de la voie nigrostriatale, ce qui ouvre ainsi la voie à de nouvelle cible thérapeutique. Au final, les données obtenues au cours de ce travail doctoral apportent de nouveaux arguments en faveur d'une implication de la voie DA nigrostriée dans l'émergence des troubles apathiques. Le modèle lésionnel mis en place pourra permettre de mieux appréhender le rôle de la dopamine dans les processus qui sous-tendent ces troubles motivationnels et thymiques dans la MP et identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques mieux adaptées pour leur traitement.

Orbitofrontal metabolic impairment is characteristic of the frontal variant of frontotemporal dementia (fv-FTD), as are early changes in emotional and social conduct. Two main types of behavioral disturbances have been distinguished in fv-FTD patients: apathetic and disinhibited manifestations. In this study, we searched for relationships between brain metabolism and presence of apathetic or disinhibited behavior. Metabolic activity and behavioral data were collected in 41 fv-FTD patients from European PET centers. A conjunction analysis of the PET data showed an expected impairment of metabolic activity in the anterior cingulate, ventromedial and orbital prefrontal cortex, the dorsolateral prefrontal cortex and the left anterior insula in fv-FTD subjects compared to matched controls. A correlation was observed between disinhibition scores on the Neuropsychiatric Inventory scale and a cluster of voxels located in the posterior orbitofrontal cortex (6, 28, –24). Comparison of brain activity between apathetic and nonapathetic fv-FTD patients from two centers also revealed a specific involvement of the posterior orbitofrontal cortex in apathetic subjects (4, 22, –22). The results confirm that the main cerebral metabolic impairment in fv-FTD patients affects areas specializing in emotional evaluation and demonstrate that decreased orbitofrontal activity is related to both disinhibited and apathetic syndromes in fv-FTD. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

A côté de la triade motrice symptomatologique de la maladie de Parkinson (MP), des troubles comportementaux et cognitifs sont également fréquemment observés, incluant notamment l'apathie, définie comme une importante diminution des comportements motivés et qui est souvent associée à de l'anxiété et de la dépression. De façon intéressante, ces troubles neuropsychiatriques sont souvent observés chez des patients parkinsoniens traités par la stimulation cérébrale à haute fréquence du noyau sous-thalamique. Bien que les mécanismes physiopathologiques à l'origine de ces troubles restent aujourd'hui encore inconnus, il a été récemment suggéré qu'il pouvait exister un lien entre la diminution du traitement dopaminergique (DA) (rendue possible par les effets bénéfiques sur le plan moteur de la stimulation cérébrale profonde) et la résurgence du syndrome d'apathie chez ces patients parkinsoniens stimulés. Dans une première partie expérimentale, nous avons voulu déterminer le rôle du système DA dans l'émergence de ces troubles neuropsychiatriques d'identifier les projections DA ascendantes qui pourraient préférentiellement être impliquées. Notre modèle animal chez le rat, obtenu par des lésions neurotoxiques sélectives, bilatérales et partielles des différentes régions du continuum DA mésencéphalique nous a permis de mettre en évidence un rôle déterminant de la voie DA nigrostriatale dans les processus motivationnels et dans la régulation des comportements de type dépressif et anxieux, tout en s'affranchissant d'une altération des fonctions motrices. Dans une deuxième partie, une approche pharmacologique par des traitements chroniques à la L-DOPA ou au Ropinirole (agoniste D2/D3) nous a permis de vérifier de la bonne valeur prédictive de notre modèle animal vis-à-vis des traitements utilisés en clinique. L'administration de différents agonistes DA sélectifs des récepteurs de type D1, D2 et D3 nous a permis par la suite de montrer une implication majeure des récepteurs D3 dans la capacité à corriger le phénotype induit par la lésion de la voie nigrostriatale, ce qui ouvre ainsi la voie à de nouvelle cible thérapeutique. Au final, les données obtenues au cours de ce travail doctoral apportent de nouveaux arguments en faveur d'une implication de la voie DA nigrostriée dans l'émergence des troubles apathiques. Le modèle lésionnel mis en place pourra permettre de mieux appréhender le rôle de la dopamine dans les processus qui sous-tendent ces troubles motivationnels et thymiques dans la MP et identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques mieux adaptées pour leur traitement. / Beyond the classical triad of motor symptoms observed in Parkinson's disease (PD), behavioural and cognitive disturbances are also commonly observed, including apathy, defined as a decrease in motivated directed behaviours, and which is often associated with anxiety and depression. Interestingly, these neuropsychiatric symptoms are frequently observed in parkinsonian patients with high frequency stimulation of the subthalamic nucleus. Although the pathophysiological mechanisms behind these troubles are still unknown, a link has been recently suggested between the reduction of dopaminergic drugs (DA) (made possible by the benefits on the motor ability of deep brain stimulation) and the resurgence of the apathetic syndrome in these stimulated patients. In a first set of experiments, we set out to determine the role of the DA system in the emergence of such neuropsychiatric symptoms and which part of the DA ascending pathway is more specifically involved. Our lesion model in rats, by neurotoxic partial, selective and bilateral lesions of different regions of the DA midbrain continuum were performed allowed us to highlight a key role of the nigrostriatal DA pathway in the motivational processes and in regulating depressive- and anxiety-like behaviours, while avoiding motor impairments. In the second part, a pharmacological approach by chronic treatment with L-DOPA or Ropinirole (D2/D3 agonist) allowed us to verify the predictive value of our animal model in regard to treatment classically used in clinic. The administration of different selective agonists of the D1, D2 and D3 DA receptors has allowed us to show the major involvement of the D3 receptors in the efficiency to reverse the phenotype induced by the nigrostriatal pathway lesion, which opens the way for new therapeutic targets. Finally, the data obtained during this doctoral work provides new arguments for an involvement of the nigrostriatal DA pathway in the emergence of the apathetic syndrome in PD. The lesion model developed can lead to a better understanding of the role of DA in the processes underlying these motivational and mood disorders in PD and to identify new therapeutic strategies, more suitable for further treatment.

Orbitofrontal metabolic impairment is characteristic of the frontal variant of frontotemporal dementia (fv-FTD), as are early changes in emotional and social conduct. Two main types of behavioral disturbances have been distinguished in fv-FTD patients: apathetic and disinhibited manifestations. In this study, we searched for relationships between brain metabolism and presence of apathetic or disinhibited behavior. Metabolic activity and behavioral data were collected in 41 fv-FTD patients from European PET centers. A conjunction analysis of the PET data showed an expected impairment of metabolic activity in the anterior cingulate, ventromedial and orbital prefrontal cortex, the dorsolateral prefrontal cortex and the left anterior insula in fv-FTD subjects compared to matched controls. A correlation was observed between disinhibition scores on the Neuropsychiatric Inventory scale and a cluster of voxels located in the posterior orbitofrontal cortex (6, 28, –24). Comparison of brain activity between apathetic and nonapathetic fv-FTD patients from two centers also revealed a specific involvement of the posterior orbitofrontal cortex in apathetic subjects (4, 22, –22). The results confirm that the main cerebral metabolic impairment in fv-FTD patients affects areas specializing in emotional evaluation and demonstrate that decreased orbitofrontal activity is related to both disinhibited and apathetic syndromes in fv-FTD. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Au-delà des symptômes moteurs classiques de la maladie de Parkinson, d’autres troubles neuropsychiatriques, émotionnels ou cognitifs sont fréquemment observés chez le patient parkinsonien. L’apathie, définie comme une importante diminution des comportements motivés dirigés vers un but, est l’un des troubles neuropsychiatriques le plus souvent rapporté en clinique. Si ce symptôme est relativement bien maitrisé par les traitements dopaminergiques, l’application de la stimulation haute fréquence du noyau subthalamique (SHF-NST), traitement neurochirurgical de référence, entraîne sa résurgence chez environ 50 % des patients stimulés. De nombreuses données suggèrent que cette résurgence est liée à la diminution du traitement dopaminergique, permise grâce aux effets spectaculaires de la SHF-NST sur les symptômes moteurs. Au contraire, d’autres études proposent un rôle délétère direct de la SHF-NST sur les comportements motivés. Malheureusement, chez le patient, il n’est pas possible de dissocier l’effet des différents traitements. Ainsi, afin de comprendre les bases neurobiologiques de l’apathie dans la maladie de parkinson, notre laboratoire a récemment développé un modèle animal chez le rat, basé sur des approches de lésions sélectives, partielles et bilatérales des neurones dopaminergiques du mésencéphale, reproduisant un déficit motivationnel pouvant s’apparenter à l’apathie parkinsonienne.L’objectif de ce travail doctoral a été d’étudier l’effet de la SHF-NST sur les comportements motivés chez le rat sain et dans ce modèle animal, et d’en comprendre les mécanismes neurobiologiques. Pour cela, nous avons utilisé un nouveau système de stimulation portatif chez le rat, permettant d’appliquer une SHF-NST chronique et ininterrompue chez l’animal libre de ses mouvements. Dans un premier temps, nous avons évalué l’effet motivationnel de la SHF-NST chez le rat sain et parkinsonien à l’aide de tests de référence. Nous avons ainsi pu montrer que la SHF-NST induisait un déficit motivationnel sévère chez le rat sain, ou exacerbait le déficit présent chez le rat lésé. Dans un deuxième temps, compte tenu de l’efficacité chez le patient des agonistes des récepteurs dopaminergiques D2 et D3 (RD2 et RD3) sur l’apathie pré ou post opératoire, nous avons voulu corriger ce trouble induit par la SHF-NST avec un tel traitement. Cette étude pharmacologique nous a amené à montrer que le pramipexole, un agoniste D2 D3, permet de traiter complétement le déficit induit par la SHF-NST. Enfin, compte tenu de ces résultats pharmacologiques, nous avons voulu vérifier si les effets délétères de la SHF-NST ou thérapeutiques du pramipexole, étaient sous-tendus par une modification d’expression des récepteurs D2 et D3. Pour cela nous avons utilisé une nouvelle technique d’hybridation in situ pour quantifier les transcrits D2 et D3. Si la SHF-NST ne semble pas impacter l’expression de ces récepteurs, l’effet thérapeutique du pramipexole pourrait être sous tendu par une baisse d’expression du RD3 au sein du noyau accumbens.Les données obtenues au cours de ce travail doctoral suggèrent donc fortement que la SHF-NST pourrait en elle-même induire de l’apathie post opératoire. De plus, malgré l’apport thérapeutique de l’activation des RD2 et RD3 sur ce symptôme, son origine serait sous tendue par un autre mécanisme qui reste à être élucider. / Apart from the classical motor symptoms of Parkinson’s disease, neuropsychiatric, emotional or cognitive impairments are also commonly observed in parkinsonian patients. Apathy, defined as a decrease in goal directed motivated behaviours, is one of the most frequently reported neuropsychiatric symptom in PD. This impairment is relatively well alleviated by dopaminergic treatment, but subthalamic nucleus high frequency stimulation (STN-HFS), the gold standard neurosurgical treatment, leads to the resurgence of this symptom in 50% of patients. Clinical evidence suggests that this is due to the reduction of the dopaminergic treatment, made possible by the great effect of STN-HFS on motor symptoms. However, some studies propose a direct deleterious action of STN-HFS on motivated behaviors. Unfortunately, it is impossible to dissociate the effect of the different treatments in patients. Thus, in order to better understand the neurobiological basis of apathy in Parkinson’s disease, our laboratory recently developed a rodent model, based on selective, partial and bilateral lesion of mesencephalic dopaminergic neurons, reproducing a motivational deficit reminiscent of parkinsonian apathy.The aim of this thesis project is to assess the effect of STN-HFS on motivated behaviours in normal and parkinsonian rats, and to unravel the essential mechanisms. We have used a new micro-stimulation system, allowing chronic STN-HFS in freely moving animals. First, we evaluated the motivational effect of STN-HFS in healthy and lesioned rats, using appropriate behavioural tests. We showed that STN-HFS induces a motivational impairment in healthy rats, and exacerbates the deficit observed in parkinsonian rats. Then, considering their therapeutic effect on apathy before or after STN-HFS in patients, we used D2 and D3 dopaminergic receptor agonists to try to manage this deficit in rats. It was thus demonstrated that pramipexole, a D2 D3 agonist, completely alleviated this STN-HFS induced deficit. This result prompted to assess whether the deleterious effect of STN-HFS, or the beneficial effect of pramipexole, depended on modulation of D2 and D3 expression. We therefore applied a new in situ hybridization technique to quantify D2 and D3 mRNAs. We found that STN-HFS alone did not modify their expressions, but the therapeutic effect of pramipexole could be liked to down-regulation of D3 receptors within the nucleus accumbens.Our data strongly suggest that STN-HFS itself may induce post-operative apathy. Moreover, despite the beneficial effect of D2 and D3 agonist on this symptom, its origin could depend on other mechanisms that will need to be deciphered.

La présente thèse propose de situer et d’analyser les potentialités totalitaires participant de la réalité contemporaine. Pour ce, notre démarche se déploie en deux temps. Dans un premier temps, nous retraçons l’évolution philosophique du vivre-ensemble pour ainsi établir les principes et les origines d’un monde non-totalitaire. Dans un deuxième temps, nous nous penchons sur les conditions assurant à la fois la destruction du vivre-ensemble et l’essor des potentialités totalitaires. En mettant les deux composantes de notre démarche en rapport l’une avec l’autre, nous arrivons à une meilleure compréhension du processus par lequel le totalitarisme passe de son principe virtuel à sa réalisation effective en régime politique. La première partie de ce travail s’appuie sur les écrits de Hannah Arendt, de Herbert Marcuse et d’Aristote et s’intéresse surtout à l’œuvre et la responsabilité, à la misère privée et au bonheur public. La deuxième partie élabore la notion de la chrématistique dans la pensée d’Aristote et développe son mode de vie correspondant appelé hyper-responsabilité en invoquant Malcolm Gladwell, Georg Lukàcs, Thomas Hobbes, Léo Strauss et Hannah Arendt.

La présente thèse propose de situer et d’analyser les potentialités totalitaires participant de la réalité contemporaine. Pour ce, notre démarche se déploie en deux temps. Dans un premier temps, nous retraçons l’évolution philosophique du vivre-ensemble pour ainsi établir les principes et les origines d’un monde non-totalitaire. Dans un deuxième temps, nous nous penchons sur les conditions assurant à la fois la destruction du vivre-ensemble et l’essor des potentialités totalitaires. En mettant les deux composantes de notre démarche en rapport l’une avec l’autre, nous arrivons à une meilleure compréhension du processus par lequel le totalitarisme passe de son principe virtuel à sa réalisation effective en régime politique. La première partie de ce travail s’appuie sur les écrits de Hannah Arendt, de Herbert Marcuse et d’Aristote et s’intéresse surtout à l’œuvre et la responsabilité, à la misère privée et au bonheur public. La deuxième partie élabore la notion de la chrématistique dans la pensée d’Aristote et développe son mode de vie correspondant appelé hyper-responsabilité en invoquant Malcolm Gladwell, Georg Lukàcs, Thomas Hobbes, Léo Strauss et Hannah Arendt.

La présente thèse propose de situer et d’analyser les potentialités totalitaires participant de la réalité contemporaine. Pour ce, notre démarche se déploie en deux temps. Dans un premier temps, nous retraçons l’évolution philosophique du vivre-ensemble pour ainsi établir les principes et les origines d’un monde non-totalitaire. Dans un deuxième temps, nous nous penchons sur les conditions assurant à la fois la destruction du vivre-ensemble et l’essor des potentialités totalitaires. En mettant les deux composantes de notre démarche en rapport l’une avec l’autre, nous arrivons à une meilleure compréhension du processus par lequel le totalitarisme passe de son principe virtuel à sa réalisation effective en régime politique. La première partie de ce travail s’appuie sur les écrits de Hannah Arendt, de Herbert Marcuse et d’Aristote et s’intéresse surtout à l’œuvre et la responsabilité, à la misère privée et au bonheur public. La deuxième partie élabore la notion de la chrématistique dans la pensée d’Aristote et développe son mode de vie correspondant appelé hyper-responsabilité en invoquant Malcolm Gladwell, Georg Lukàcs, Thomas Hobbes, Léo Strauss et Hannah Arendt.

La présente thèse propose de situer et d’analyser les potentialités totalitaires participant de la réalité contemporaine. Pour ce, notre démarche se déploie en deux temps. Dans un premier temps, nous retraçons l’évolution philosophique du vivre-ensemble pour ainsi établir les principes et les origines d’un monde non-totalitaire. Dans un deuxième temps, nous nous penchons sur les conditions assurant à la fois la destruction du vivre-ensemble et l’essor des potentialités totalitaires. En mettant les deux composantes de notre démarche en rapport l’une avec l’autre, nous arrivons à une meilleure compréhension du processus par lequel le totalitarisme passe de son principe virtuel à sa réalisation effective en régime politique. La première partie de ce travail s’appuie sur les écrits de Hannah Arendt, de Herbert Marcuse et d’Aristote et s’intéresse surtout à l’œuvre et la responsabilité, à la misère privée et au bonheur public. La deuxième partie élabore la notion de la chrématistique dans la pensée d’Aristote et développe son mode de vie correspondant appelé hyper-responsabilité en invoquant Malcolm Gladwell, Georg Lukàcs, Thomas Hobbes, Léo Strauss et Hannah Arendt.