Regensburg, Univ., Diss., 2009.

Regensburg, Univ., Diss., 2009

Regensburg, Univ., Diss., 2008.

Zugl.: Berlin, Humboldt-Universiẗat, Diss., 2004.

Die aneurysmatische SAB ist trotz etablierter Therapieverfahren (Coiling und Clipping) weiterhin ein Krankheitsbild mit hoher Mortalität. In unserer Arbeit haben wir retrospektiv die Patientenakten der Patienten, die mit der Diagnose aneurysmatische SAB am Universitätsklinikum Würzburg zwischen dem 01.01.1999 und dem 31.12.2009 aufgenommen wurden, ausgewertet. Es konnte dargestellt werden das als Hauptrisikofaktoren für ein schlechtes Therapieergebnis ein schlechter Aufnahmestatus des Patienten und das Auftreten von Komplikationen im Verlauf verantwortlich sind. / The aneurysmal SAH is still, despite well-established therapeutic methods (Coiling and Clipping), a disease with a high rate of mortality. Our study did a retrospective research on the data of patients who have been hospitalized with the diagnosis of aneurysmal subarachnoid haemorrhage between 01.01.1999 and. 31.12.2009 at the university hospital Würzburg. We could define a bad neurological status at admission and the occurrence of complications as the major risk factors for a bad neurological outcome.

In einer vorangegangenen Phase-1-Studie wurde beobachtet, dass bei Patienten mit schwerer aneurysmatischer SAB, die CBF durch intermittierende kontrollierte Hyperkapnie erhöht werden kann. Zudem zeigte sich in dieser vorherigen Studie nach dem Zurücksetzen der mechanischen Beatmung auf die Ausgangsparameter eine langsame und asymptotische Rückkehr der CBF zu den Ausgangsniveaus ohne einen negativen Rebound-Effekt. Diese Beobachtung legte nahe, dass eine längere Dauer der Hyperkapnie den CBF-erhöhenden Effekt verlängern kann. Die vorliegende Studie wurde als Dosisoptimierungsstudie geplant, um den Zeitpunkt zu bestimmen, zu dem der CBF ein Maximum erreicht, und unter der Annahme, dass nach diesem Maximum Puffermechanismen in Blut und Liquor zu Anpassungsmechanismen führen können, die nach dem Abbruch zu einem negativen Rebound-Effekt führen. Es ergab sich eine "Netto" - Optimaldauer der Hyperkapnieintervention von 45 Minuten. / In a previous phase 1 study, it was observed that CBF can be increased by intermittent controlled hypercapnia in the days after aneurysm rupture in patients with poor to very poor SAB. After resetting mechanical ventilation to baseline parameters, CBF showed a slow and asymptotic return to baseline values without a negative rebound effect. This observation suggests that a longer duration of hypercapnia may prolong the CBF-increasing effect. This study was designed as a dose-optimization study to identify the time point at which CBF reaches a maximum and under the assumption that after this maximum, buffering mechanisms in blood and CSF could lead to adaptation mechanisms that result in a negative rebound effect after cessation of the hypercapnic challenge. An optimal duration of hypercapnia of 45 minutes was noted.

An 12 intubierten, kontrolliert-beatmeten Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (aSAB) wurde an Tag 4 bis 14 nach Ereignis eine tägliche, stufenweise Hyperkapnie bis zu einem arteriellen Kohlendioxidpartialdruck (PaCO2) von 60 mmHg erzeugt. Ziel der Studie war zu evaluieren, ob und in welchem Umfang die cerebrovaskuläre PaCO2-Reaktivität nach aSAB erhalten ist. Primärer Studienendpunkt waren die cerebralen Blutflusswerte (CBF) erfasst mit der intraparenchymalen Thermodilutionstechnik. Sekundäre Endpunkte waren die cerebrale Gewebesauerstoffsättigung (StiO2) erfasst mit der Nah-Infrarot-Spektroskopie und die mittleren Flussgeschwindigkeiten (MFV) der basalen Hirngefäße in der transkraniellen Dopplersonographie. Durch die stufenweise Hyperkapnie konnte bei allen 12 Studienpatienten eine dosisabhängige und reproduzierbare Steigerung des CBF, der StiO2 und der MFV in den basalen Hirngefäßen induziert werden. Dies zeigt den Erhalt der cerebrovaskulären PaCO2-Reaktivität auch bei kritisch kranken aSAB-Patienten und auch während der Phase der kritischsten Hirnperfusion an. Es ergaben sich keine Hinweise auf ein Steal-Phänomen oder einen Rebound-Effekt. Die Daten zeigen an, dass die stufenweise Hyperkapnie auch bei kritisch kranken aSAB-Patienten sicher und einfach durchführbar ist, wenn eine externe Ventrikeldrainage zum kontinuierlichen Liquorablass vorhanden ist. / We induced a daily, stepwise hypercapnia up to an arterial partial pressure of carbon dioxide (PaCO2) of 60 mmHg in 12 intubated, controlled-ventilated patients on day 4 to 14 after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH). The aim of the study was to evaluate if and on what scale the cerebrovascular PaCO2-reactivity after aSAH is still intact. The primary endpoint was the cerebral blood flow measured with the intraparenchymal thermodilution technique. Secondary endpoints were the brain tissue oxygen saturation measured with near infrared spectroscopy and the mean flow velocities in the basal cerebral arteries measured with transcranial doppler sonography. The stepwise hypercapnia induced a dose-dependent and reproducible increase in CBF, StiO2 and the MFV in the basal cerebral arteries in all 12 patients. This shows the preservation of the cerebrovascular PaCO2-reactivity in critical-ill patients after aSAH and even in the most critical phase of cerebral perfusion. There were no signs of a steal-phenomenon or a rebound-effect. Our results show that a stepwise hypercapnia is safely and easily feasible if there is an external ventricular drainage to ensure continuous drainage of cerebrospinal fluid.

Viele Studien haben sich bereits mit Nutzen und Risiken einer intensivierten Insulintherapie (IIT) intensivmedizinischer Patienten auseinandergesetzt. Die unterschiedlichen Ergebnisse gaben Anlass, die Auswirkungen einer Hyperglykämie auf Patienten mit einer Subarachnoidalblutung (SAB) weiter zu analysieren. In diesem Zusammenhang war der Stellenwert einer IIT von besonderem Interesse. Um den Einfluss des erhöhten Blutzuckers möglichst genau zu erfassen, wurde mittels Integralfunktion die Blutzuckerhöhe in Abhängigkeit der Zeit bestimmt. Es konnte ein negativer Einfluss einer hyperglykämen Stoffwechsellage auf den Krankheitsverlauf der Patienten dargestellt werden. Hervorzuheben sind hier vor allem Patienten, die sich initial in einem besseren Zustand befanden. Anschließend erfolgte die Einführung einer intensivierten Insulintherapie. In der IIT war es nicht immer möglich, den gewünschten Zielbereich des Blutzuckers zu erreichen, um einen signifikanten Unterschied beider Therapiegruppen bezüglich der Blutzuckereinstellung zu erhalten. Dennoch zeigte sich ein deutlicher Trend zugunsten der intensiviert therapierten Gruppe und dessen Krankheitsverlauf. Die Behandlung der Hyperglykämie durch eine IIT bleibt ein wichtiger Aspekt in der Intensivmedizin. Anzustreben ist eine moderate Insulintherapie, damit sowohl Hypo- als auch Hyperglykämien weitestgehend verhindert und so das Genesungspotential der Patienten unterstützt werden kann.

In der hier vorliegenden Arbeit konnte zum ersten Mal eine Reduktion der Aktivität des PDHC in der Frühphase nach einer SAB im Tierversuch in der Ratte gezeigt werden. Da der PDHC bei der effizienten aeroben Energiegewinnung durch die Einschleusung von Pyruvat in den Zitratzyklus, den entscheidenden Enzymkomplex darstellt, könnte eine Aktivitätsminderung des PDHC ein möglicher Faktor für einen sekundären Hirnschaden und neuronalen Zellschaden nach einer SAB sein. Dass der lange als entscheidend für das schlechte Outcome von SAB-Patienten verantwortlich gemachte verzögerte Vasospasmus nach einer SAB alleine nicht für den sekundären Hirnschaden im Rahmen dieser Erkrankung herhalten kann, wird dadurch unterstrichen, dass der Vasospasmus mittlerweile gut therapiert werden kann, diese Therapie das Outcome der SAB aber nicht signifikant verbessert hat. Eine metabolische Komponente des sekundären Hirnschadens, möglicherweise kombiniert mit einer arteriellen Vasokonstriktion, sollte nach den Ergebnissen dieser Studie durchaus in Betracht gezogen werden. Die Ergebnisse stellen den PDHC als mögliches Ziel für eine neuroprotektive Therapie der SAB heraus. Eine suffiziente Stimulierung des PDHC oder ein Schutz des Enzymkomplexes vor Inaktivierung oder Schädigung könnte in der Frühphase der SAB protektiv wirken. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit sind somit von klinischer Relevanz und sollten Anlass zu weiteren, auch klinischen Studien im Bereich der Funktionsbeeinflus-sung des PDHC geben. Weiterhin scheint eine Untersuchung weiterer metabolischer Schritte gewinnbringend, um weitere mögliche Angriffspunkte einer gezielten Therapie zu identifizieren. / In summary, this study shows for the first time a reduced activity of pyruvate dehydrogenase complex (PDHC) during the early phase after subarachnoid hemorrhage (SAH) induced in rats. PDHC catalyses the reaction of pyruvate to AcetylCoA. This reaction is mandatory for aerobic oxidation via Krebs cycle. Concerning this reaction PDHC essential for aerobic oxidation. A functional impairment of PDHC could be a reason for secondary brain damage and neuronal cell death following SAH. Secondary vasospasm, which was made responsible for worse outcome for many years, can be treated now. As this treatment is not able to improve outcome significantly vasospasm itself is not exclusively responsible for secondary brain damage. Our results indicate that a metabolic component of secondary brain damage possibly in combination with an arterial constriction should be considered. Our findings highlight PDHC as a possible target for neuroprotective therapy of SAH. A sufficient stimulation of PDHC or a protection of the enzyme complex could protect the brain in early phase after SAH. Therefore these results are of clinical relevance and should lead to further studies including clinical trials regarding functional interaction of PDHC. In addition investigation to identify further metabolic steps should contribute to the development of a more targeted therapy.

Trotz jahrelanger, intensiver Forschung ist es bisher nicht gelungen, die Morbidität und Mortalität der aneurysmatischen Subarachnoidalblutung (SAB) signifikant zu senken. Der Fokus dieser Bemühungen lag in den letzten Jahrzehnten vor allem auf der frühen Erkennung und Behandlung des verzögert, typischerweise zwischen Tag 4 und 14 auftretenden, symptomatischen Vasospasmus´ und somit einer zerebralen Ischämie, die mit einer höheren Rate an klinischen Komplikationen, reduzierter Alltagsaktivität, schlechterer kognitiver Leistungsfähigkeit und einer insgesamt höheren Mortalität einhergeht sowie mit einem insgesamt schlechteren neurologischen Outcome assoziiert ist. Diese Arbeit beschäftigt sich per Tierexperiment mit der Akutphase der SAB und zweier möglicher Therapiestrategien (Hyper-HES und Hypothermie), die möglichst früh im Verlauf angewendet werden und für eine histologisch sowie neurologisch nachweisbare Verbesserung im Gesamtergebnis sorgen können. Insgesamt entsprechen sowohl die osmotischwirksame Therapie mit Hydroxyethylstärke als auch die hypotherme Therapie nach unseren Resultaten der primären Zielsetzung der Studie. Die Möglichkeit einer prinzipiell überall verfügbaren, kostengünstigen und gut steuerbaren Frühphasentherapie nach SAB ohne Kompromittierung der initialen Diagnostik und der klinischen Differentialdiagnosen scheint hier jeweils gegeben zu sein. / Despite years of intensive research, morbidity and mortality from aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH) was not significantly lowered. The focus of these efforts in recent decades has been primarily on the early detection and treatment of the delayed, typically between day 4 and 14, symptomatic vasospasm and thus cerebral ischemia which is associated with a higher rate of clinical complications, reduced daily activity, worse cognitive performance and overall higher mortality and associated with an overall poorer neurological outcome. This work deals with the acute phase of SAH and two possible therapy strategies (hyper-HES and hypothermia) which are used as early as possible in the course of an animal experiment and can result in a histologically and neurologically demonstrable improvement in the overall result. Overall, both the osmotically effective therapy with hydroxyethyl starch as well as the hypothermic therapy correspond to our results and the primary objective of the study. The possibility of an early-stage therapy after SAH that is available in principle everywhere, is inexpensiv and can be easily controlled without compromising the initial diagnosis and the clinical differential diagnoses seems to be given here.