Orientador: Prof. Dr. Rodrigo Luiz Oliveira Rodrigues Cunha / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Ciência & Tecnologia - Química, 2014. / Errata: Folha 4, linha 20. Onde se lê "Figura 1. Imagem de microscopia evidanciando o anel trofozoíta (no centro em destaque), leia-se Figura 1. Imagem de microscopia evidanciando o anel trofozoíta (no centro, em destaque). Fonte: https://pt.wikipedia.org/wiki/ficheiro:Plasmodium_ovale_01.png / As doenças tropicais negligenciadas (DTNs), características de regiões menos desenvolvidas do planeta com baixos níveis de escolaridade, habitação e saneamento básico estão sujeitas às opções terapêuticas limitadas e ineficientes. A cada ano, cerca de 250 milhões de casos de malária são diagnosticados e aproximadamente um milhão de pessoas morre desta doença. A baixa eficácia, elevada toxicidade e a emergência de cepas de parasitas resistentes à fármacos, são fatores que determinam a necessidade da síntese de novos fármacos e programas de investimentos e inovação em pesquisa e desenvolvimento (P&D). A proposta de compostos híbridos ou funcionalização de moléculas, como também pode ser chamada, é uma abordagem bem estabelecida para síntese de fármacos. Moléculas híbridas ganham destaque com o uso em várias áreas terapêuticas, tais como inflamação, alergia, depressão, propostas quimioterápicas contra o câncer e parasitemia. Recentemente as atividades biológicas de compostos de Selênio têm recebido crescente atenção, em especial os derivados hipervalentes de Selênio (IV) que têm sido estudados por nosso grupo de pesquisas como inibidores de cisteína peptidases. O merecido destaque dos compostos de Selênio hipervalentes, avaliados como inibidores enzimáticos aumentam as chances de encontrar inibidores mais eficientes e seletivos para enzimas envolvidas em infecções parasitárias. Neste sentido, esse trabalho propôs a junção de duas propriedades químicas que atuam contra o desenvolvimento do Plasmodium falciparum (protozoário responsável pela Malária): a inibição da heme-polimerase através da ação de sistemas hetrocíclicos nitrogenados (como bases fracas), e a inibição de cisteína peptidases com a atuação das selenuranas, as quais reduzem o efluxo da droga em cepas resistentes a outros fármacos. Os compostos sintetizados foram submetidos a testes biológicos para a avaliação de seu potencial como quimioterápicos para a malária. Os compostos foram eficientes na inibição do desenvolvimento dos parasitas in vitro e mostraram interferir na homeostase celular. Além disso, não causaram hemólise e nem diminuição significativa da viabilidade de células endoteliais. Juntos, os resultados obtidos mostram que esses compostos são potenciais candidatos para desenvolvimento de novos fármacos, uma vez que é letal ao parasita e contém os benefícios de composto híbrido. / Neglected tropical diseases (NTDs), typical of less developed regions of the world with low levels of education, habitation and sanitation are subject to limited and ineffective treatment options. Each year, about 250 million cases of Malaria are diagnosed and about 1 million people die of this disease. The low efficacy, high toxicity and the emergence of chloroquine resistant in Plasmodium falciparum strains are factors that determine the necessity for synthesis of new drugs and investments and innovations programs in research and development (R&D). The proposed of hybrid compounds, or they are also called functionalization of molecules, is a well-established approach to synthesis of drugs. Hybrid molecules are highlighted on use in various therapeutic areas such as inflammation, allergy, depression, proposals for cancer and parasitosis chemotherapy. Recently the biological activities of selenium compounds has received great attention, particularly hypervalent derivatives of selenium (IV) that it has been studied by our research group as inhibitors of cysteine peptidases. The worth prominence of hypervalent selenium compounds evaluated as enzyme inhibitors, which increase the chances of finding more efficient and selective for enzymes involved in parasitic infections inhibitors . In this way, this work proposed the addition of two chemical properties that act against the development of Plasmodium falciparum (protozoan responsible for Malaria). Inhibition of heme polymerase by way of the action of amino groups (such as weak bases), and inhibition of cysteine peptidases with the performance of selenuranes reduces the efflux of drug in resistant strains to other drugs. The synthesized compounds were subjected to biological evaluation of their potential as chemotherapeutic agents for Malaria tests. The compounds were effective in inhibiting the development of parasites in vitro and interference on cellular homeostasis. In addition, didn¿t cause hemolysis or a significant decrease in viability of endothelial cells. Together, the results show that these compounds are good candidates for development of new drugs since it is lethal to the parasite, does not harm the host and has the benefits of a hybrid compound.

O estudo da reatividade de íons em fase gasosa é bem diversificado e têm sido extensivamente explorado com técnicas de espectrometria de massas. Essa tese apresenta resultados experimentais e teóricos em três áreas distintas da química de íons em fase gasosa. Os processos iônicos foram experimentalmente estudados em um espectrômetro de massa por transformada de Fourier (FTMS ou FT-ICR), método de alta resolução que possibilita um acompanhamento temporal de reações de íons em -fase gasosa. Em vários momentos são apresentados resultados de cálculos teóricos, necessários para a elucidação do mecanismo das reações observadas e das estruturas de espécies envolvidas. Um dos assuntos estudados se refere à obtenção de dados termoquímicos a partir da dissociação de íons induzida por radiação infravermelha. O método desenvolvido anteriormente no laboratório, que utiliza como fonte de radiação um filamento aquecido, foi comparado com a dissociação induzida por laser de CO2.Os resultados indicam que o primeiro método é capaz de diferenciar íons através das suas energias de dissociação enquanto que o segundo mostrou ser pouco sensível às variações de energias de dissociação para os íons estudados (derivados de acetofenona e alguns alquilbenzenos). Um outro tema abordado é a reação de substituição nucleofílica aromática em fase gasosa. As reações de nucleófilos como F-, OH- e alguns alcóxidos com nitrobenzeno e halobenzenos foram detalhadas. O mecanismo da reação e a atuação de complexos íon-molécula foram caracterizados. Foi possível estabelecer que reações de substituição nucleofílica aromática podem ser muito rápidas em fase gasosa mesmo na ausência de grupos ativadores no anel aromático. Reações SNAr podem ocorrer em fase gasosa em competição com abstração de próton, ou como reação secundária do produto desprotonado através da formação de um complexo íon-molécula de tempo de vida suficiente para sofrer rearranjos. O último assunto apresentado é a reação de íons de caráter eletrofílico, CF3+,CCl3+ e CClF2<SUP+, com acetofenona e derivados. Vários caminhos de reação foram observados experimentalmente, o que proporcionou um amplo estudo para a elucidação das estruturas e dos mecanismos das reações. Os resultados obtidos com substratos deuterados e os resultados de cálculos teóricos indicam que os diferentes produtos de reação observados são devidos a um ataque inicial do eletrófilo no oxigênio carbonílico da acetofenona. / The study of ionic reactivity in the gas-phase has been widely explored with mass spectrometry techniques. This thesis reports experimental and theoretical results in three different areas of gas-phase ion chemistry. The ionic processes were experimentally studied by Fourier transform mass spectrometry (FTMS or FT-ICR), a high resolution method that allows for the observation of ion/molecule reactions. For almost all cases, extensive theoretical calculations were necessary to clarify the mechanisms of the observed reactions and to establish the structures of the ions. The first part of the thesis deals with the possibility of deriving termochemical data from ion dissociation processes induced by infrared radiation. The method previously developed in our laboratory, which uses a heated tungsten wire as the infrared source, was compared with the dissociation induced by a CO2 laser. The results show that the former method can readily differentiate ions by their dissociation energy while the second one proved to be insensitive for the ions studied in this thesis (acetophenones derivatives and some alkylbenzenes). The second part deals with gas-phase nucleophilic aromatic displacement reactions. Reactions of gas-phase nucleophiles such as F-, OH- and some alcoxides with nitrobenzene and halobenzenes were extensively studied. The reaction mechanism and the role of ion-molecule complexes were established. Nucleophilic aromatic displacement can be very fast in the gas-phase even in the absence of activating groups in the ring. Gas-phase Sn Ar reactions may occur in competition with proton abstraction, or may N result from a secundary reaction following proton abstraction through a ion-molecule complex with life time enough to suffer rearrangements. The last part of the thesis deals with the reaction of eletrophilc ions, such as CFSUB>3+ , CCl3+ e CClF2+ , with acetophenone and substituted 3 3 2 acetophenones. Several reaction paths were experimentally observed, wich motivated a thorough investigation of these reactions to establish the structures of the ions and the mechanisms of the reactions. The combination of experimental results obtained with deuterated substrates and theoretical calculations suggest that all the different products observed result from initial attack of the eletrophilic ion on the carbonyl oxygen atom of acetophenone.

O estudo da reatividade de íons em fase gasosa é bem diversificado e têm sido extensivamente explorado com técnicas de espectrometria de massas. Essa tese apresenta resultados experimentais e teóricos em três áreas distintas da química de íons em fase gasosa. Os processos iônicos foram experimentalmente estudados em um espectrômetro de massa por transformada de Fourier (FTMS ou FT-ICR), método de alta resolução que possibilita um acompanhamento temporal de reações de íons em -fase gasosa. Em vários momentos são apresentados resultados de cálculos teóricos, necessários para a elucidação do mecanismo das reações observadas e das estruturas de espécies envolvidas. Um dos assuntos estudados se refere à obtenção de dados termoquímicos a partir da dissociação de íons induzida por radiação infravermelha. O método desenvolvido anteriormente no laboratório, que utiliza como fonte de radiação um filamento aquecido, foi comparado com a dissociação induzida por laser de CO2.Os resultados indicam que o primeiro método é capaz de diferenciar íons através das suas energias de dissociação enquanto que o segundo mostrou ser pouco sensível às variações de energias de dissociação para os íons estudados (derivados de acetofenona e alguns alquilbenzenos). Um outro tema abordado é a reação de substituição nucleofílica aromática em fase gasosa. As reações de nucleófilos como F-, OH- e alguns alcóxidos com nitrobenzeno e halobenzenos foram detalhadas. O mecanismo da reação e a atuação de complexos íon-molécula foram caracterizados. Foi possível estabelecer que reações de substituição nucleofílica aromática podem ser muito rápidas em fase gasosa mesmo na ausência de grupos ativadores no anel aromático. Reações SNAr podem ocorrer em fase gasosa em competição com abstração de próton, ou como reação secundária do produto desprotonado através da formação de um complexo íon-molécula de tempo de vida suficiente para sofrer rearranjos. O último assunto apresentado é a reação de íons de caráter eletrofílico, CF3+,CCl3+ e CClF2<SUP+, com acetofenona e derivados. Vários caminhos de reação foram observados experimentalmente, o que proporcionou um amplo estudo para a elucidação das estruturas e dos mecanismos das reações. Os resultados obtidos com substratos deuterados e os resultados de cálculos teóricos indicam que os diferentes produtos de reação observados são devidos a um ataque inicial do eletrófilo no oxigênio carbonílico da acetofenona. / The study of ionic reactivity in the gas-phase has been widely explored with mass spectrometry techniques. This thesis reports experimental and theoretical results in three different areas of gas-phase ion chemistry. The ionic processes were experimentally studied by Fourier transform mass spectrometry (FTMS or FT-ICR), a high resolution method that allows for the observation of ion/molecule reactions. For almost all cases, extensive theoretical calculations were necessary to clarify the mechanisms of the observed reactions and to establish the structures of the ions. The first part of the thesis deals with the possibility of deriving termochemical data from ion dissociation processes induced by infrared radiation. The method previously developed in our laboratory, which uses a heated tungsten wire as the infrared source, was compared with the dissociation induced by a CO2 laser. The results show that the former method can readily differentiate ions by their dissociation energy while the second one proved to be insensitive for the ions studied in this thesis (acetophenones derivatives and some alkylbenzenes). The second part deals with gas-phase nucleophilic aromatic displacement reactions. Reactions of gas-phase nucleophiles such as F-, OH- and some alcoxides with nitrobenzene and halobenzenes were extensively studied. The reaction mechanism and the role of ion-molecule complexes were established. Nucleophilic aromatic displacement can be very fast in the gas-phase even in the absence of activating groups in the ring. Gas-phase Sn Ar reactions may occur in competition with proton abstraction, or may N result from a secundary reaction following proton abstraction through a ion-molecule complex with life time enough to suffer rearrangements. The last part of the thesis deals with the reaction of eletrophilc ions, such as CFSUB>3+ , CCl3+ e CClF2+ , with acetophenone and substituted 3 3 2 acetophenones. Several reaction paths were experimentally observed, wich motivated a thorough investigation of these reactions to establish the structures of the ions and the mechanisms of the reactions. The combination of experimental results obtained with deuterated substrates and theoretical calculations suggest that all the different products observed result from initial attack of the eletrophilic ion on the carbonyl oxygen atom of acetophenone.