Thesis (Ph. D.)--University of Wisconsin--Madison, 1951. / Typescript. Vita. eContent provider-neutral record in process. Description based on print version record. Includes bibliographical references.

Certaines cyanobactéries photoautotrophes sont capables de fixer l’azote atmosphérique grâce à des cellules spécialisées, les hétérocytes. De plus, en aérobiose, comme ces cellules peuvent excréter de l’ammonium lorsque leurs activités glutamine synthétase sont partiellement inhibées. Elles sont considérées comme usines cellulaires potentielles pour une bioproduction d’engrais azoté. Nous utilisons une souche mutante de Anabaena variabilis PCC 7937-C9, cyanobactérie hétérocytée à taux de croissance élevé, pour étudier la capacité à produire de l’ammonium en photobioréacteurs. Les caractéristiques de croissance de cette souche ne différent pas significativement de celles de la souche sauvage, avec un taux de croissance spécifique maximal de 3.0 j–1 à 30°C. Nous montrons qu’une partie de l’azote excrété dans le milieu de culture est entrainé sous forme de NH3 par la phase gazeuse, expliquant ainsi des sous-estimations antérieures. Cette production dépend de la température, l’irradiance, le taux d’aération et la concentration en MSX. Des études cinétiques confirment que la production d’azote ammoniacal en phase liquide et en phase gazeuse est corrélée aux variations de pH. Une régulation pulsée de pH permet d’accroitre la production de NH3. Des cultures en chemostat confirment que les productions de NH3 gazeux sont maximales à pH 8.8. Une variation cyclique des teneurs en NH4 +/NH3 dissous semble réguler les teneurs en NH4 +/NH3 en dessous d’un seuil critique de 1.5 mmol L–1 via une consommation par les cellules végétatives. Ces caractéristiques physiologiques sont analysées pour une application potentielle à la fourniture d’azote à des cultures de microalgues oléagineuses. / Some photoautotrophic cyanobacteria species are able to fix dinitrogen thanks to specialized cells, the heterocyts. Moreover, these cells are known to secrete ammonia when the glutamine synthase activity is partially inhibited under aerobic conditions. They are considered as potential cell factories for fertilizer. The present study uses a mutant strain of Anabaena variabilis PCC 7937-C9, a fast-growing heterocytous cyanobacterium, to investigate the potential use of diazotrophic cyanobacteria in photobioreactors for ammonium production. The growth characteristics of this strain cultivated in chemostat cultures are not significantly different from those of the wild strain, with a maximal specific growth rate of 3.0 d–1 at 30°C. A part of the combined nitrogen excreted in the culture medium is shown to be stripped through the aeration of the cultures as NH3, indicating previous underestimation of NH4 +/NH3 excretion. This process is shown to be affected by parameters such as temperature, irradiance, gas flow rate and MSX concentrations. Kinetics study reveals that the dissolved NH4 +/NH3 as well as the gaseous NH3 productions are correlated to pH variations production; a pulse regulation of pH is used to increase the NH3 production. Chemostat cultures with pH regulation are used to confirm that maximal gaseous NH3 is produced at pH 8.8. A cyclic variation of dissolved NH4 +/NH3 seems to regulate the NH4 +/NH3 concentrations under a threshold level of 1.5 mmol L–1; uptake of NH4 + by vegetative cells seems to be involved. These physiological features are discussed in view of operative conditions for efficient nitrogen supply for production by oleaginous microalgae.

Certaines formes d'épilepsies nécessitent encore d'être étudiées pour pouvoir être traitées. Le modèle d'animaux épileptiques développé par le Laboratoire de Neurobiologie est constitué des lignées MSO-Fast et MSO-Slow, convulsant respectivement rapidement ou tardivement après l'injection de méthionine sulfoximine (MSO). Ce travail a pour but d’analyser et de comparer ces deux lignées afin de mieux comprendre les mécanismes contribuant à l’apparition des crises induites par la MSO. Les deux lignées ont d'abord été caractérisées par leurs réponses à la MSO. L'implication de la voie glutamatergique a ensuite été mise en évidence par l'administration de convulsivants et d'anticonvulsivants ainsi que par une étude de l'anxiété et de la faculté d'apprentissage. L'étude de la glutamine synthétase, enzyme-clé du recyclage du glutamate en tant que neurotransmetteur, a révélé une plus faible activité de cette enzyme pour la lignée MSO-Fast. La mesure de la variation du taux de glycogène astrocytaire indique que le métabolisme glucidique, lié étroitement à la voie glutamatergique, participe à la différence de sensibilité entre les deux lignées. Une étude complémentaire de la glycosylation des protéines a révélé une modification de la N-glycosylation induite par une dose convulsivante de MSO. Les concentrations de 13 molécules appartenant à la famille des monoamines ont été mesurées par HPLC. Cette étude démontre d'une part la forte diminution de tryptophane et de tyrosine après injection de MSO et d'autre part l'implication de la noradrénaline et de la sérotonine, les deux principaux neurotransmetteurs contrôlant la quantité de glycogène astrocytaire. / Certain forms of epilepsies still require understanding their mechanisms to be treated. The model of epileptic animals developed by the Laboratory of Neurobiology is constituted by the lines MSO-Fast and MSO-Slow, convulsing respectively quickly or late after the injection of methionine sulfoximine (MSO). This work aims at analyzing and at comparing these two lines to better understand mechanisms contributing to the appearance of the crises induced by MSO. Both lines were characterized at first by their answers to MSO. The implication of the glutamatergic neurotransmission was then revealed by the administration of convulsants and anticonvulsants as well as by a study of the anxiety and the faculty of learning. The study of the glutamine synthetase, the key-enzyme of the the neurotransmitter glutamate recycling, revealed a lower activity of this enzyme for the line MSO-Fast. The measure of the variation of astrocyte glycogen indicates that the glucidic metabolism, connected to the glutamatergic pathway, participates to the difference of sensibility between both lines. The study of the glycoproteins revealed a modification of N-glycosylation linked to a convulsante dose of MSO. The concentrations of 13 molecules belonging to the family of monoamines were measured by HPLC. This study demonstrates on one hand the strong decrease of tryptophane and tyrosine after injection of MSO and on the other hand the implication of norepinephrine and serotonine, two main neurotransmitters controlling the quantity of astrocyte glycogen.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(理学) / 甲第22267号 / 理博第4581号 / 新制||理||1658(附属図書館) / 京都大学大学院理学研究科化学専攻 / (主査)准教授 加納 太一, 教授 依光 英樹, 教授 大須賀 篤弘 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Science / Kyoto University / DGAM

L’objectif de ces travaux de thèse a consisté en le développement de nouveaux accepteurs radicalaires de type vinylsulfoxydes et vinylsulfoximines pour la mise en œuvre de processus multicomposants radicalaires. Ces réactions de carbo-alcénylation d’oléfines permettent l’accès à des substrats comportant plusieurs fonctionnalités utiles en synthèse organique et la formation de plusieurs liaisons carbone-carbone en un seul pot. L’absence de contrôle de la stéréochimie du centre asymétrique créé lors de la dernière étape élémentaire du processus multi-composants constitue l’un des derniers problèmes à résoudre dans cette méthodologie. Nous avons, étudié le développement de réactions multicomposants radicalaires impliquant des précurseurs vinylsulfoxydes et sulfoximines. Lors de ces processus, les produits de carboalcénylations d’oléfines ont été obtenus avec des rendements moyens à bons. Nous avons développé en parallèle une méthode efficace pour l’alcénylation directe photocatalysée d’hétérocycles oxygénés par activation de liaisons Csp3 -H à l’aide d’une quantité catalytique de diarylcétone sous irradiation UV. Ce processus permet notamment un accès aisé aux dioxanes substitués par un groupement alcényle, avec un rendement élevé. Une approche énantiosélective de ce processus a également été réalisée. Dans une derniére partie, nous avons développé une stratégie sans étain qui utilise le diphenyliodonium hexafluorophosphate pour réaliser la vinylation des halogénures d'alkyle dans des conditions radicalaires. Le diphenyliodonium hexafluorophosphate est donc considéré comme un substitut efficace de l'étain dans ce processus de radical libre. / The aim of this thesis was to develop new radical acceptors including vinylsulfoxides and vinylsulfoximines for the implementation of radical multicomponent processes. These carbo- alkenylation reactions of olefins allow access to substrates having several functionalities, which are useful in organic synthesis and the formation of several carbon-carbon bonds in a single pot. The lack of control of the stereochemistry of the stereogenic center, created during the last elementary stage of the multi-component process, is one of the key problems to be solved in this methodology. We have studied the development of radical multicomponent reactions involving vinylsulfoxide and sulfoximine precursors. In these processes, the olefin carbo-alkenylation products were obtained in moderate to good yields. We have developed in parallel an efficient method for the direct photocatalyzed alkenylation of oxygenated heterocycles through the activation of a Csp3 –H bond, using a catalytic amount of a diarylketone under UV irradiation. This process provides an easy access to alkenyl-substituted dioxanes in high yield. An enantioselective version of this process was also studied. In the final part, we developed a tin-free strategy that uses diphenyliodonium hexafluorophosphate tovinylate alkyl halides under free radical conditions. Diphenyliodonium hexafluorophosphate is thereforeconsidered as an efficient tin surrogate in this free-radical process.

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive and most common primary brain tumor in adults accounting for 50-60% of primary brain tumors. The prognosis for patients with GBM remains poor and treatment is mainly palliative with a mean survival time of less than one year. Radiotherapy is used extensively in the management of glioblastoma either alone or in combination with surgery and/or chemotherapy. However, this tumor is one of the most resistant tumors to radiotherapy thus limiting the benefit of this form of treatment. <p>Studies have shown that malignant tumors have a high content of glutathione an antioxidant responsible for protecting the cells against damage from free radicals (mainly superoxide, hydroxyl and hydrogen peroxide). It is well established that glutathione, by neutralizing these free radicals plays a major role in radioresistance. Glioblastoma has relatively high levels of glutathione. In this study, by reducing the glutathione content of glioblastoma in a rat model, we were able to investigate the effect of this reduction in enhancing the effect of radiotherapy as a form of treatment for glioblastoma multiforme in a rat model. <p>By injecting L-Buthionine-SR-Sulfoximine (BSO) in to the tumor tissue, the glutathione content of the tumor was reduced by about 70% of its initial value. When administered into the tumors 2 hours prior to radiotherapy the animals so treated had a significantly longer median survival time compared with animals that received radiotherapy alone.

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive and most common primary brain tumor in adults accounting for 50-60% of primary brain tumors. The prognosis for patients with GBM remains poor and treatment is mainly palliative with a mean survival time of less than one year. Radiotherapy is used extensively in the management of glioblastoma either alone or in combination with surgery and/or chemotherapy. However, this tumor is one of the most resistant tumors to radiotherapy thus limiting the benefit of this form of treatment. <p>Studies have shown that malignant tumors have a high content of glutathione an antioxidant responsible for protecting the cells against damage from free radicals (mainly superoxide, hydroxyl and hydrogen peroxide). It is well established that glutathione, by neutralizing these free radicals plays a major role in radioresistance. Glioblastoma has relatively high levels of glutathione. In this study, by reducing the glutathione content of glioblastoma in a rat model, we were able to investigate the effect of this reduction in enhancing the effect of radiotherapy as a form of treatment for glioblastoma multiforme in a rat model. <p>By injecting L-Buthionine-SR-Sulfoximine (BSO) in to the tumor tissue, the glutathione content of the tumor was reduced by about 70% of its initial value. When administered into the tumors 2 hours prior to radiotherapy the animals so treated had a significantly longer median survival time compared with animals that received radiotherapy alone.

Certaines formes d'épilepsies nécessitent encore d'être étudiées pour pouvoir être traitées. Le modèle d'animaux épileptiques développé par le Laboratoire de Neurobiologie est constitué des lignées MSO-Fast et MSO-Slow, convulsant respectivement rapidement ou tardivement après l'injection de méthionine sulfoximine (MSO). Ce travail a pour but d'analyser et de comparer ces deux lignées afin de mieux comprendre les mécanismes contribuant à l'apparition des crises induites par la MSO. Les deux lignées ont d'abord été caractérisées par leurs réponses à la MSO. L'implication de la voie glutamatergique a ensuite été mise en évidence par l'administration de convulsivants et d'anticonvulsivants ainsi que par une étude de l'anxiété et de la faculté d'apprentissage. L'étude de la glutamine synthétase, enzyme-clé du recyclage du glutamate en tant que neurotransmetteur, a révélé une plus faible activité de cette enzyme pour la lignée MSO-Fast. La mesure de la variation du taux de glycogène astrocytaire indique que le métabolisme glucidique, lié étroitement à la voie glutamatergique, participe à la différence de sensibilité entre les deux lignées. Une étude complémentaire de la glycosylation des protéines a révélé une modification de la N-glycosylation induite par une dose convulsivante de MSO. Les concentrations de 13 molécules appartenant à la famille des monoamines ont été mesurées par HPLC. Cette étude démontre d'une part la forte diminution de tryptophane et de tyrosine après injection de MSO et d'autre part l'implication de la noradrénaline et de la sérotonine, les deux principaux neurotransmetteurs contrôlant la quantité de glycogène astrocytaire.

Les sulfoximines sont une famille de composés dont les domaines d’applications sont très variés. Elles sont utilisées comme auxiliaires, ou ligands pour la synthèse asymétrique et répertoriées comme groupements à forts potentiels dans des composés biologiquement actifs. Les sulfoximines fluorées sont bien plus rares et difficiles d’accès, mais de par les propriétés spéciales induites par le fluor, ont récemment attirées l’attention. Elles ont notamment été utilisées avec succès en tant que réactifs de (per)-fluoroalkylation ou comme groupements super-électroattracteurs. Cependant, il n’y a que de rares exemples de sulfoximines fluorées dans des composés bioactifs. De plus, à notre connaissance, les S-perfluoroalkyl sulfoximines n’ont encore jamais été utilisées comme ligands de métaux ou organocatalyseurs.La thèse porte sur le développement de la synthèse et la fonctionnalisation des sulfoximines fluorées pour la préparation de ligands et d’organocatalyseurs, notamment en version énantiopures. Elle est divisée en 3 chapitres.Le premier chapitre porte sur la synthèse des sulfoximines et des sulfilimines fluorées énantiopures. Sur différentes étapes de la synthèse de ces composés, plusieurs méthodes ont été utilisées, par exemple, la séparation de diastéréoisomères par l’acide de camphorsulphonique, l’oxydation asymétrique de Kagan, Modena, Uemura et aussi l’imination oxydante asymétrique. La CFS (Chromatographie par Fluide Supercritique) semi-préparative a permis de séparer les différents énantiomères des sulfilimines fluorées. L’oxydation des sulfilimines a permis d’obtenir les sulfoximines énantiopures avec de bons rendements. Ces sulfilimines et sulfoximines ont des configurations absolues stables, leurs caractéristiques optiques ont été mesurées ainsi que leurs structures ont été déterminées par diffraction des rayons-X. Le deuxième chapitre est principalement axé sur la N-fonctionnalisation des sulfoximines et leurs développements comme ligands et organocatalyseurs pour la catalyse. Nous avons pu montrer que l’utilisation des micro-ondes pour activer le couplage entre les sulfoximines libres et les aromatiques halogénés permettait d’obtenir de bons résultats et même de diminuer le temps de réaction par rapport à la méthode de chauffage conventionnel. Ce développement a également été utilisé pour préparer des ligands/organocatalyseurs chiraux. Ces nouveaux ligands, sulfoximines fluorées chirales, ont été appliqués dans des procédés de catalyse pour la réaction de Friedel-Crafts, de Biginelli et même comme réactif de Shibata asymétrique pour la trifluoromethylation. Nous avons montré également que ces composés peuvent être utilisés comme ligands ou organocatalyseurs chiraux dans la réaction de Mukaiyama ou de cycloaddition de Diels-Alder conduisant aux produits avec de bons rendements.Le dernier chapitre est basé sur la fonctionnalisation des sulfoximines fluorées par une réaction inédite d’ortholithiation. Dans cette partie, nous démontrons que la fonction sulfoximine fluorée joue le rôle de groupe ortho-directeur. Cela nous a permis d’accéder à une grande variété de sulfoximines orthosubstituées aux structures totalement nouvelles. Les produits dérivés ortho ont été utilisés comme réactifs dans de nombreuses réactions: dans la réaction de Sonogashira, dans la préparation de nouveaux réactif de trifluorométhylation et dans la synthèse d’analogues de composés biologiquement actifs. / Sulfoximines belong to a family of compounds with various application areas. They are used as auxiliaries or ligands for asymmetric synthesis and classified as high potential groups in biologically active compounds. Fluorinated sulfoximines are even more scarce and difficult to access, but special properties induced by fluorine, have attracted particular attention. They have been successfully used as (per)-fluoroalkylating reagent or as super-electron-withdrawing groups. However, there are only a few examples of fluorinated sulfoximines in bioactive compounds. To our knowledge, S-perfluoroalkylated sulfoximines have never been used as ligands of metals or organocatalysts so far.The Thesis focuses on the synthesis and functionalization of fluorinated sulfoximines for the preparation of chiral ligands and/or organocatalysts. It is divided into three chapters.The first chapter deals with the synthesis of enantiopure fluorinated sulfoximines and sulfilimines. During our synthesis, several methods were used, for example, separation of diastereoisomers by using camphorsulphonic acid, and the asymmetric oxidation of Kagan, Modena, Uemura as well as the asymmetric oxidizing imination. The SFC (Supercritical Fluid Chromatography) semi-preparative permits to separate the different enantiomers of fluorinated sulfilimines. Oxidation of sulfilimines led to the formation of enantiopure sulfoximines in good yields. These sulfilimines and sulfoximines are stable retaining their absolute configuration. Optical characteristics were measured and their structures were determined by X-ray diffractions. The second chapter focuses mainly on the N-functionalization of sulfoximines and their developments as organocatalysts and/or ligands for catalysis. Coupling reaction of free sulfoximines with halogenated aromatic under microwave activation led to the formation of products in good yields within short reaction time. This development has also been used to prepare chiral ligands/ organocatalysts. These new chiral fluorinated sulfoximines have been applied in catalytic processes for Friedel-Crafts reaction, Biginelli transformation and as Shibata’s asymmetric trifluoromethylation reagent. We also showed that these compounds may be used as chiral ligands or organocatalysts in Mukaiyama reaction or in Diels-Alder cycloaddition affording products in good yields.The last chapter is based on the functionalization of fluorinated sulfoximines by an ortholithiation reaction. In this part, we have demonstrated that the fluorinated sulfoximine function acts as ortho-directing group. This allowed us to access a wide variety of new ortho-substituted sulfoximine structures. Ortho-derivatives were used as reagents in Sonogashira reaction, in the preparation of novel trifluoromethylation reagents and in the synthesis of some biologically active compound analogues.

Les sulfilimines et sulfoximines sont des analogues monoazotés des sulfoxydes et des sulfones. Ces motifs ont récemment connu un regain d’intérêt considérable, notamment dû à leurs présences dans plusieurs molécules d’intérêt pour l’industrie pharmaceutique et pour l’agrochimie. Les travaux présentés dans ce manuscrit visent à développer de nouvelles stratégies de synthèse pour accéder à ces composés. Ces méthodes sont basées sur l’amination de thioéthers et de sulfoxydes via un intermédiaire nitrène métallique. Au cours des dernières années, notre groupe de recherche a mis au point un précurseur de nitrènes stable et facile à manipuler, les N-mésyloxycarbamates. Leur association avec des dimères de rhodium a permis de développer des réactions d’amination variées telles que l’insertion dans un lien C-H, l’aziridination de styrènes ou encore l’amination de thioéthers ou sulfoxydes pour former des sulfilimines et sulfoximines. Dans la perspective d’utiliser un métal de transition moins toxique et coûteux, il a été choisi d’étudier les complexes de fer. Dans un premier temps, une réaction d’amination photochimique de thioéthers en flux continu a été développée. Cette stratégie repose sur l’utilisation du Fe(acac)3 comme catalyseur et de la lumière UVA pour générer un nitrène métallique à partir de N-mésyloxycarbamates. Le choix d’un solvant biphasique constitué d’acétate d’éthyle et d’eau a permis de solubiliser le sous-produit de la réaction, à savoir le mésylate de sodium. Par la suite, une nouvelle méthode d’amination de thioéthers et de sulfoxydes, basée sur la formation in situ d’un complexe Fe butylimidazole a été mise au point. L’utilisation du butylimidazole comme base a permis d’obtenir des conditions homogènes grâce à la formation d’un liquide ionique comme sous-produit de la réaction. Cette méthodologie donne accès à plusieurs sulfilimines et sulfoximines avec d’excellents rendements, en batch ou en flux continu. Enfin, la réaction d’amination stéréosélective de thioéthers a été étudiée. Un système catalytique constitué d’un catalyseur de fer (II) et d’un ligand Pyox a permis d’obtenir des résultats prometteurs. / Sulfilimines and sulfoximines are aza-analogues of sulfoxides and sulfones. In recent years, these motifs have received considerable attention as they can be found in an array of biologically relevant molecules, including pharmaceuticals and agrochemicals. In the present thesis, we have developed new strategies to access these compounds. The methods are based on the amination of sulfides and sulfoxides via a metal nitrene species. Our research group has developed stable and easy to handle nitrene precursors, namely N-mesyloxycarbamates. We have performed various amination reactions such as C-H insertion, aziridination or sulfimidation in the presence of a rhodium dimer catalyst. As an alternative to rhodium, we have decided to study iron catalysts because of their low toxicity and wide availability. First, a photochemical amination reaction of sulfides was developed in continuous flow. The strategy relies on the use of Fe(acac)3 as a catalyst and UVA light to generate a metal nitrene from N-mesyloxycarbamates. A biphasic mixture was used as it allowed the solubilization of the by-product, namely sodium mesylate. Then, a novel amination reaction was also developed. The use of 1-butylimidazole as a base proved instrumental in enabling a homogenous reaction mixture. The methodology allowed the access to a wide range of sulfilimines and sulfoximines with excellent yields, in batch or in continuous flow. Finally, the stereoselective amination of thioanisole was studied. A catalytic system consisting of iron (II) catalyst and a Pyox ligand showed promising results.