京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第18647号 / 医博第3946号 / 新制||医||1006(附属図書館) / 31561 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 福山 秀直, 教授 平岡 眞寛, 教授 宮本 享 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DGAM

Die Magnetresonanztomographie stellt für die Detektion von zerebralen und spinalen Läsionen bei der Multiplen Sklerose die sensitivste bildgebende Methode dar und ist ein Instrument, die räumliche und zeitliche Dissemination der Erkrankung abbilden zu können. Die Spezifität des Verfahrens ist aber gering und die Applikation von MR-Kontrastmittel bei der Diagnostik zwingend notwendig. Bei der suszeptibilitätsgewichteten Magnetresonanzbildgebung (SWI) handelt sich um ein MR-Verfahren, das Schwankungen der magnetischen Suszeptibilität in der Gradientenechosequenz nutzt, um einen Bildkontrast zu erzeugen. Dadurch ist es möglich, hochaufgelöst und sensitiv Magnetfeldinhomogenitäten zu detektieren. In der vorliegenden prospektiven Studie wurden im Zeitraum von 2010 bis 2013 MRT-Untersuchungen unter Einschluss der suszeptibilitätsgewichteten Bildgebung in einem Kollektiv von 41 Patienten (33 weiblich, 8 männlich;; Durchschnittsalter 40 Jahre) mit gesicherter Multipler Sklerose und einem Vergleichskollektiv von 43 Patienten (28 weiblich, 15 männlich;; Durchschnittsalter 45 Jahre), bei denen weder bildgebend noch klinisch Hinweise auf eine Multiple Sklerose vorlagen, durchgeführt. Die Untersuchung wurde mit einem 1,5-Tesla-Magnetresonanz- tomographen realisiert. Das besondere wissenschaftliche Interesse galt dabei der „normal erscheinenden weißen Substanz“ (NAWM) und den zerebralen Läsionen. In der FLAIR-Sequenz wurden die MS-Läsionen und ROIs detektiert und markiert. Anschließend erfolgte die Übertragung in gleicher Schichthöhe auf die SWI-, T1w- und ADC-Sequenz. Zur Differenzierung von akuten und chronischen Läsionen erfolgte im Untersuchungsablauf die intravenöse Gabe von Gadolinium-DTPA- Kontrastmittel. Schon längere Zeit werden im wissenschaftlichen Diskurs krankheitsspezifische Veränderungen in der NAWM vor Auftreten der MS-Läsionen vermutet. Die Sensitivität der FLAIR-Sequenz ist aber scheinbar unzureichend. Mit der SWI- Bildgebung konnten statistisch signifikante SI-Unterschiede zwischen Referenz- und MS-Gruppe in der NAWM herausgearbeitet werden. Nach Kontrastmittelgabe wurden dabei keine Veränderungen der Signalintensität der NAWM in den beiden Gruppen festgestellt, was gegen die Hypothese einer primären Schrankenstörung in der Pathogenese der Erkrankung spricht. Insgesamt wurden 669 Läsionen identifiziert. Es folgte eine Differenzierung in 11 KM-aufnehmende (ACM-) Läsionen, 546 nicht KM-aufnehmende (NACM-) Läsionen und 112 „black holes“ (BLH). Eine gezielte Auswertung der Phasen- und Magnitudenbilder wurde nicht durchgeführt. Besonders in den KM-anreichernden Läsionen (ACM) sind bereits vor der KM-Gabe statistisch erhöhte Signalintensitäten in der SWI-Sequenz nachweisbar. Dies könnte theoretisch für den Nachweis akuter Läsionen, ohne dass eine KM-Gabe notwendig ist, genutzt werden. Doch ist die Anzahl dieser Läsionen in der Untersuchung zu gering, um verlässliche Aussagen diesbezüglich machen zu können. Dafür sind weitere Studien notwendig. Zusammenfassend betrachtet handelt es sich bei der SWI um ein hoch sensitives bildgebendes Verfahren, welches eine ausgezeichnete Differenzierung von ZNS- Läsionen ermöglicht und Veränderungen der NAWM bei der Enzephalomyelitis disseminata nachweisen kann. Es stellt somit eine sinnvolle Ergänzung zur konventionellen MS-Diagnostik dar und ist ein innovatives bildgebendes In-vivo- Verfahren zur weiteren Erforschung der Multiplen Sklerose.

Die Magnetresonanztomographie stellt für die Detektion von zerebralen und spinalen Läsionen bei der Multiplen Sklerose die sensitivste bildgebende Methode dar und ist ein Instrument, die räumliche und zeitliche Dissemination der Erkrankung abbilden zu können. Die Spezifität des Verfahrens ist aber gering und die Applikation von MR-Kontrastmittel bei der Diagnostik zwingend notwendig. Bei der suszeptibilitätsgewichteten Magnetresonanzbildgebung (SWI) handelt sich um ein MR-Verfahren, das Schwankungen der magnetischen Suszeptibilität in der Gradientenechosequenz nutzt, um einen Bildkontrast zu erzeugen. Dadurch ist es möglich, hochaufgelöst und sensitiv Magnetfeldinhomogenitäten zu detektieren. In der vorliegenden prospektiven Studie wurden im Zeitraum von 2010 bis 2013 MRT-Untersuchungen unter Einschluss der suszeptibilitätsgewichteten Bildgebung in einem Kollektiv von 41 Patienten (33 weiblich, 8 männlich;; Durchschnittsalter 40 Jahre) mit gesicherter Multipler Sklerose und einem Vergleichskollektiv von 43 Patienten (28 weiblich, 15 männlich;; Durchschnittsalter 45 Jahre), bei denen weder bildgebend noch klinisch Hinweise auf eine Multiple Sklerose vorlagen, durchgeführt. Die Untersuchung wurde mit einem 1,5-Tesla-Magnetresonanz- tomographen realisiert. Das besondere wissenschaftliche Interesse galt dabei der „normal erscheinenden weißen Substanz“ (NAWM) und den zerebralen Läsionen. In der FLAIR-Sequenz wurden die MS-Läsionen und ROIs detektiert und markiert. Anschließend erfolgte die Übertragung in gleicher Schichthöhe auf die SWI-, T1w- und ADC-Sequenz. Zur Differenzierung von akuten und chronischen Läsionen erfolgte im Untersuchungsablauf die intravenöse Gabe von Gadolinium-DTPA- Kontrastmittel. Schon längere Zeit werden im wissenschaftlichen Diskurs krankheitsspezifische Veränderungen in der NAWM vor Auftreten der MS-Läsionen vermutet. Die Sensitivität der FLAIR-Sequenz ist aber scheinbar unzureichend. Mit der SWI- Bildgebung konnten statistisch signifikante SI-Unterschiede zwischen Referenz- und MS-Gruppe in der NAWM herausgearbeitet werden. Nach Kontrastmittelgabe wurden dabei keine Veränderungen der Signalintensität der NAWM in den beiden Gruppen festgestellt, was gegen die Hypothese einer primären Schrankenstörung in der Pathogenese der Erkrankung spricht. Insgesamt wurden 669 Läsionen identifiziert. Es folgte eine Differenzierung in 11 KM-aufnehmende (ACM-) Läsionen, 546 nicht KM-aufnehmende (NACM-) Läsionen und 112 „black holes“ (BLH). Eine gezielte Auswertung der Phasen- und Magnitudenbilder wurde nicht durchgeführt. Besonders in den KM-anreichernden Läsionen (ACM) sind bereits vor der KM-Gabe statistisch erhöhte Signalintensitäten in der SWI-Sequenz nachweisbar. Dies könnte theoretisch für den Nachweis akuter Läsionen, ohne dass eine KM-Gabe notwendig ist, genutzt werden. Doch ist die Anzahl dieser Läsionen in der Untersuchung zu gering, um verlässliche Aussagen diesbezüglich machen zu können. Dafür sind weitere Studien notwendig. Zusammenfassend betrachtet handelt es sich bei der SWI um ein hoch sensitives bildgebendes Verfahren, welches eine ausgezeichnete Differenzierung von ZNS- Läsionen ermöglicht und Veränderungen der NAWM bei der Enzephalomyelitis disseminata nachweisen kann. Es stellt somit eine sinnvolle Ergänzung zur konventionellen MS-Diagnostik dar und ist ein innovatives bildgebendes In-vivo- Verfahren zur weiteren Erforschung der Multiplen Sklerose.

Susceptibility Weighted Imaging (SWI) utilizes the susceptibility difference between tissues to create a new type of imaging contrast in MRI that is different from conventional spin density, T1-, or T2-weighted imaging. The SWI sequence is a high resolution, fully flow compensated gradient echo sequence. High resolution reduces the signal loss caused by local field inhomogeneities yet with relatively long echo time sufficient contrast can be generated between tissues with a susceptibility difference. Contrast between tissues in the phase image is directly proportional to the susceptibility difference and can be used to enhance the contrast in the magnitude image. In this thesis, we optimize the contrast to noise ratio (CNR) in the magnitude image as a function of the multiplication of the phase mask generated from the phase image. We find that a shorter echo time has the advantage of achieving higher CNR efficiency compared with longer echo times. SWI has found numerous clinical applications due to its sensitivity to blood products. Partial volume effects occur when a voxel contains both venous blood and brain parenchyma. We studied the apparent phase of a voxel as a function of imaging resolution and predict what the best imaging parameters for a specific clinical application should be. Currently, a long acquisition time is the bottleneck for SWI to be used as a routine protocol in the clinical environment. This thesis evaluates segmented echo planar imaging (SEPI) as an alternative to speed up the acquisition while reducing the artifacts usually associated with other fast imaging methods. / Thesis / Doctor of Philosophy (PhD)

<p>Quantitatively measuring oxygen saturation is important to characterize the physiological or pathological state of tissue function. In this thesis, we demonstrate the possibility of using susceptibility mapping to noninvasively estimate the venous blood oxygen saturation level. Accurate susceptibility quantification is the key to oxygen saturation quantification. Two approaches are presented in this thesis to generate accurate and artifact free susceptibility maps (SM): a regularized inverse filter and a k-space iterative method. Using the regularized inverse filter, with sufficient resolution, major veins in the brain can be visualized. We found that different sized vessels show a different level of contrast depending on their partial volume effects; larger vessels show a bias toward a reduced susceptibility approaching 90% of the expected value. Also, streaking artifacts associated with high susceptibility structures such as veins are obvious in the reconstructed SM. To further improve susceptibility quantification and reduce the streaking artifacts in the SMs, we proposed a threshold-based k-space iterative approach that used geometric information from the SM itself as a constraint to overcome the ill-posed nature of the inverse filter. Both simulations and in vivo results show that most streaking artifacts inside the SM were suppressed by the iterative approach. In simulated data, the bias toward lower mean susceptibility values inside vessels has been shown to decrease from around 10% to 2% when choosing an appropriate threshold value for the proposed iterative method, which brings us one step closer to a practical means to map out oxygen saturation in the brain.</p> / Doctor of Philosophy (PhD)

Magnetic resonance imaging is an essential tool for assessing soft tissues. The desire for increased signal-to-noise and improved tissue contrast has spurred development of imaging systems operating at magnetic fields exceeding 3.0 Tesla (T). Unfortunately, traditional imaging methods are of limited utility on these systems. Novel imaging methods are required to exploit the potential of high field systems and enable innovative clinical studies. This thesis presents methodological advances for human brain imaging at 4.7 T. These methods are applied to assess sub-cortical gray matter in multiple sclerosis (MS) patients. Safety concerns regarding energy deposition in the patient precludes the use of traditional fast spin echo (FSE) imaging at 4.7 T. Reduced and variable refocusing angles were employed to effectively moderate this energy deposition while maintaining high signal levels; an assortment of time-efficient FSE images are presented. Contrast changes were observed at low angles, but images maintained a clinically useful appearance. Heterogeneous transmit fields hinder the measurement of transverse relaxation times. A post-processing technique was developed to model the salient signal behaviour and enable accurate transverse relaxometry. This method is robust to transmit variations observed at 4.7 T and improves multislice imaging efficiency. Gradient echo sequences can exploit the magnetic susceptibility difference between tissues to enhance contrast, but are corrupted near air/tissue interfaces. A correction method was developed and employed to reliably produce a multitude of quantitative and qualitative image sets. Using these techniques, transverse relaxation times and susceptibility field shifts were measured in sub-cortical nuclei of relapsing-remitting MS patients. Abnormalities in the globus pallidus and pulvinar nucleus were observed in all quantitative methods; most other regions differed on one or more measures. Correlations with disease duration were not observed, reaffirming that the disease process commences prior to symptom onset. The methods presented in this thesis enable efficient qualitative and quantitative imaging at high field strength. Unique challenges, notably patient safety and field variability, were overcome via sequence implementation and data processing. These techniques enable visualization and measurement of unique contrast mechanisms, which reveal insight into neurodegenerative diseases, including widespread sub-cortical gray matter damage in MS.

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<p>MR phase images contain essential information about local magnetic susceptibility sources in the brain, creating a new type of contrast in magnetic resonance imaging (MRI). The goal of this thesis is to demonstrate with a model of the brain how accurately the transformation of phase to susceptibility takes place.</p> <p>A 3D brain model uses the Forward process to calculate magnetic field perturbations caused by susceptibility properties of the tissues in the model. Homodyne High Pass (HP) filter and SHARP algorithm are used to process the simulated phase images. Similarly, MR magnitude data are simulated using tissue properties such as T₁, T₂^* relaxation times and spin density.</p> <p>The halo ring around red nucleus in the real phase data is believed to be an indicator of a capsule around red nucleus. Similar effect is seen in the simulated phase images without including the capsule of red nucleus in the model, this comparison explains that the halo effect may just be entirely or a part of the phase behavior around red nucleus. A negative susceptibility in the internal capsule region, seen in both simulated and real susceptibility maps, is discussed as a possible artifact caused by the processing techniques after comparing the simulated susceptibility maps produced from unprocessed and processed phase data. The brain model is used to determine the optimum echo time of the initial gradient echo sequence in order to produce a high quality susceptibility map with reasonably low error and better time efficiency.</p> / Master of Applied Science (MASc)

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<p>Alzheimer’s disease (AD) is a degenerative disease with progressive deterioration of neural networks in the brain. Fractal dimension analysis (FD) of resting state blood oxygen level dependent (BOLD) signals acquired using functional magnetic resonance imaging (fMRI) allows us to quantify complex signalling in the brain and may offer a window into the network erosion. This novel approach can provide a sensitive tool to examine early stages of AD. As AD progresses, we expect to see a reduction in brain connectivity and signal complexity concurrent with biochemical changes (e.g. altered levels of N-acetyl aspartate (NAA), myoinositol (mI) and glutamate as measured using magnetic resonance spectroscopy, MRS), volumetric changes and abnormally high levels of brain iron.</p> <p>Over a series of 4 studies we examined the relationship of BOLD signal complexity and functional connectivity with documented MRI markers of pathology in AD (n=38) as compared to normal controls (NC) (n=16). AD subjects were in early stage of illness (mild to moderate impairment on the mini mental state exam, MMSE). We validated the temporal (short term (within minutes) and longer term (over a number of months)) consistency of FD measurement and choice of BOLD acquisition method (spiral vs. EPI), provided MRI sequence repeat time (TR) was kept constant. FD reduction (decrease in signal complexity) correlated with worsening pathological values on MRS (­NAA decrease and mI increase) and with a decrease in functional connectivity. This demonstrates that FD (signal complexity) reduces in proportion to AD severity. FD reduction is connected to functional connectivity measured through resting state network (RSN) analysis suggesting the reduction in FD relates to neuronal loss rather than altered vascularity. The narrow range of cognitive impairment (such as scores on the MMSE or the clinical dementia rating scale, CDR) likely precluded correlation between these measures and FD or RSN. Functional connectivity (RSN) was also reduced when brain iron levels were increased within certain network nodes (posterior cingulate cortex and lateral parietal cortex). Therefore iron deposition may play a role in network disruption of AD brains.</p> <p>The overall conclusion of this thesis is that signal complexity of BOLD fMRI signals, as measured with FD, may detect early pathology in the progression of AD. FD can detect neuronal changes in deep brain structures before volume loss in these structures and before significant changes in MRS markers were detectable between the AD and NC groups. An FD change mirrors disruptions in functional connectivity but detection is not limited to RSN nodes in the brain. This novel approach could further our understanding of AD and may be applied to other pathologies of the brain.</p> / Doctor of Philosophy (PhD)