Le système d’activation du plasminogène (SAP), initialement décrit dans la circulation sanguine, intervient dans la dégradation des caillots de fibrine (fibrinolyse). Ce système permet de convertir un zymogène inactif (le plasminogène) en enzyme active (la plasmine) via l’action de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA), lui-même inhibé par la serpine inhibitrice de l’activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1). Il a été suggéré qu’une dérégulation du SAP dans le système nerveux central (SNC) pouvait être un processus physiopathologique dans la sclérose en plaques (SEP). Cependant, l’origine et les conséquences de cette dérégulation restent peu caractérisées dans cette pathologie. Durant cette thèse, nous avons donc cherché à mieux caractériser la dérégulation du SAP dans la SEP et à déterminer son rôle dans la physiopathologie de cette maladie. Les travaux réalisés au cours de ce doctorat ont permis de montrer qu’une forte surexpression de PAI-1 survient dans le SNC lors des phases symptomatiques de modèles murins de SEP, entraînant une inhibition de la fibrinolyse intraparenchymateuse. Cette altération du SAP est une cause de la formation des zones de lésion, et coïncide temporellement avec les phases symptomatiques des modèles murins de SEP. Les astrocytes réactifs pro-inflammatoires sont les responsables de cette surexpression parenchymateuse délétère de PAI-1. Il apparaît qu’une intervention à visée thérapeutique permettant la restauration de l’activité fibrinolytique intraparenchymateuse, via l’inhibition de PAI-1, s’avère bénéfique dans des modèles animaux de SEP. En conclusion, nos travaux révèlent que la présence d’astrocytes réactifs est à l’origine de la surexpression de PAI-1 engendrant l’inhibition de la fibrinolyse intraparenchymateuse constatée dans la SEP. Ce processus physiopathologique délétère est une des causes menant à la formation de zones lésionnelles dans la SEP. / Degradation of fibrin blood clots (fibrinolysis) is mediated by the plasminogen activation system (PAS), initially discovered in the blood. This system allows the inactive plasminogen conversion into active plasmin by tissue-type plasminogen activator (tPA). The plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) is able to inhibit tPA. It has been suggested that in the central nervous system (CNS), a PAS dysregulation could be a physiopathological mechanism of multiple sclerosis (MS). However, this dysregulation cause and consequences are poorly described in this disease. This work aimed to characterise the PAS dysregulation occurring in MS, and to better define its role in MS physiopathology. Our results describe a strong PAI-1 overexpression in the CNS during symptomatic periods in animal models of MS, leading to an intraparenchymal fibrinolysis inhibition. The PAS dysregulation is a cause of lesion formation, and temporally coincides with symptomatic periods in these models. Pro-inflammatory reactive astrocytes overexpress PAI-1. It appears that an increase of parenchymal fibrinolysis by inhibiting PAI-1 reduces EAE severity. To conclude, our results highlight a role of reactive astrocytes in MS, leading to an over-expression of PAI-1 and an impairment of parenchymal fibrinolysis. This physiopathological mechanism is implied in lesion formation in MS.