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Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les glioblastomes sont des tumeurs du système nerveux central hautement létaux. Ils se caractérisent par leur grande infiltration dans les tissus avoisinants. Ils modifient les vaisseaux sanguins préexistants et ils migrent d’une façon perivasculaire. Cette cooption vasculaire est un processus entraînant l’expression d’Angiopoietine-2 (Angpt2) par des cellules endothéliales et sa liaison au récepteur Tie2. Le premier objectif de cette étude était d’examiner le potentiel thérapeutique de deux protéines qui pourraient interférer avec Angpt2, à savoir Angpt3 et la partie soluble extracellulaire du récepteur Tie2 (sTie2). Le deuxième objectif était de développer des vecteurs lentiviraux capables d’exprimer ces protéines, tout en offrant la possibilité d’identifier et détruire les cellules génétiquement modifiées. À cette fin, nous avons construit un vecteur contenant une cassette bicistronique qui exprime le marqueur amélioré de la protéine fluorescente verte (EGFP) fusionnée au gène suicide provenant du virus herpès simplex de type I-thymidine kinase (HSVtk). Les cellules du gliome GL261 transduites avec ce vecteur pourraient être suivies et tuées sur demande par l’administration de la prodrogue ganciclovir, soit in vitro, soit après l'implantation dans le cerveau des souris. Malgré l’expression des hauts niveaux d’Angpt3 et de sTie2 obtenus avec ce vecteur, nous avons observé qu’Angpt3 augmente la déstabilisation capillaire et la croissance de gliomes, alors que sTie2 n’exerce aucun effet. Globalement, cette étude a permis de comprendre l’importance de la voie de signalisation de Tie2 dans le développement des gliomes et le rôle d’Angpt3, mais suggère que ni cette molécule ni sTie2 soient des agents efficaces contre les gliomes malins. Cette étude fournit également le prototype d’un vecteur lentiviral pour la thérapie génique plus sécuritaire. / Glioblastomas are highly lethal tumors of the central nervous system characterized by large spread into the surrounding tissues. They modify and migrate along pre-existing blood vessels. This vascular cooption is a process involving the release of angiopoietin-2 (Angpt2) from endothelial cells and binding to the Tie2 receptor. The first goal of this study was to examine the therapeutic potential of two proteins that could interfere with Angpt2, namely Angpt3 and the soluble extracellular domain of Tie2 (sTie2). The second goal was to develop a lentiviral vector capable of delivering such proteins while offering the possibility to identify and destroy the genetically modified cells. To this end, we designed a bicistronic construct expressing the marker enhanced green fluorescent protein (EGFP) fused to the suicide gene herpes simplex virus 1-thymidine kinase (HSVtk). GL261 glioma cells transduced with this vector could be tracked and killed on command by the administration of the prodrug ganciclovir, either in vitro or after implantation into mouse brains. High levels of Angpt3 or sTie2 could be achieved with this vector; however, Angpt3 increased capillary destabilization and glioma growth, whereas sTie2 exerted no effect. Overall, this study helps to understand the importance of the Tie2 signaling pathway in glioma development and the role of Angpt3, but suggests that neither this molecule nor sTie2 are effective agents against malignant gliomas. This study also provides a lentiviral vector design for safer gene therapy.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Dans un contexte de présence de plus en plus proéminente d'unités électroniques ou Electronic Control Units (ECU) dans les véhicules [3, 127], la cybersécurité dans le domaine automobile joue un rôle de plus en plus critique [3, 20, 94, 127]. Les systèmes de tests avec matériel dans la boucle (ou Hardware-in-the-Loop (HIL)) sont un bon moyen d'évaluer la résilience des composants d'un véhicule à une attaque de type cyber [28, 29, 74]. Les systèmes de tests HIL sont généralement composés d'un châssis, dans lequel viennent se loger des cartes d'interface et de calcul. Cette architecture a l'avantage d'être très modulaire, une caractéristique nécessaire lorsque la configuration et la complexité des montages varient énormément d'un test à un autre. Ce travail présente un système de test HIL pour les applications automobiles, utilisant Ethernet comme technologie de communication de base. Bien entendu, son coût d'équipement inférieur en fait une alternative intéressante à des systèmes basés sur le PCI eXtention for Intrumentation (PXI) et VME eXtention for Instrumentation (VXI), qui sont les protocoles plus traditionnellement utilisés dans ces applications. Ainsi, on évaluera la viabilité de l'Ethernet dans une telle application, avant de définir le Small Payload Ethernet for HIL (SPEHIL), un protocole spécialement optimisé pour les tests HIL enchâssis. En effet, l'adoption d'Ethernet n'est pas sans défis. Ces derniers sont causés principalement par son taux d'encapsulation très élevé. C'est pourquoi le SPEHIL vient se placer au niveau des couches réseau, transport et application afin de mitiger cette tendance du protocole. Le SPEHIL définit également une couche applicative offrant ainsi la standardisation du contrôle des modules à travers une série de séquences de messages prédéfinis. On définit ensuite le premier prototype de système SPEHIL intégré, dans le but d'en évaluer les performances. Ce dernier se base sur une carte de développement Field Programmable Gate Array (FPGA) Zynq et offre l'interface nécessaire à l'usager pour interagir avec ce dernier. On termine par l'analyse des performances du protocole en place comparé à l'Ethernet tout comme à ses principaux rivaux dans le domaine du HIL. / In a context of an increasingly prominent presence of electronic units or ECU in vehicles [3, 127], cybersecurity in the automotive field plays an increasingly important role [3, 20, 94, 127]. Hardware-in-the-Loop (or HIL) test systems are a good way to assess the resilience of vehicle components to a cyberattack [28, 29, 74]. HIL test systems generally consist of a chassis, in which interface and calculation cards are housed. This architecture has the advantage of being very modular, a necessary characteristic when the configuration and the complexity of the test's setup vary enormously from one ECU to another. This work presents a HIL test system for automotive applications, using Ethernet as the core communication technology. Of course, its lower equipment cost makes it an interesting alternative to systems based on PXI and VXI, which are the protocols more traditionally used in these applications. Thus, we will evaluate the viability of Ethernet in such an application, before defining the SPEHIL, a protocol specially optimized for HIL tests in a chassis. Indeed, Ethernet adoption is not without its challenges. These are mainly caused by its very high encapsulation ratio. This is why the SPEHIL's implementation targets the network and transport layers in order to mitigate this tendency of the protocol. SPEHIL also defines an application layer, thus providing standardization of module's control messages through a series of predefined sequences. We then define the first prototype of an integrated SPEHIL system, in order to evaluate its performance. The latter is based on a Zynq FPGA development board and provides the necessary interface for the user to interact with it. We conclude with the analysis of the performance of the protocol in place compared to Ethernet, and its main rivals in the field of HIL.

Chez les individus infectés par le VIH-1, nous retrouvons des particules virales dans le système nerveux central dès la phase aiguë de l'infection. De ce fait, plusieurs complications neurologiques peuvent émerger chez ces individus tels que des troubles neurocognitifs modérés, certaines déficiences neurocognitives asymptomatiques et même de la démence. De nombreuses recherches démontrent que la neuropathogénèse du VIH-1 est surtout reliée à la neuroinflammation plutôt qu'à la charge virale dans le système nerveux central. Plusieurs molécules proinflammatoires sont produites par les cellules neurologiques lorsqu'il y a infection par le VIH-1. Parmi celles-ci, nous retrouvons les eicosanoides tels que les leucotriènes (LTs) qui sont souvent présents dans le liquide cérébrospinal d'individus infectés. À ce jour, le rôle que peut jouer ces médiateurs lipidiques inflammatoires dans la pathogénèse du VIH-1 est méconnu. Nous nous sommes donc intéressés à mieux comprendre comment les LTs peuvent affecter l'infection du système nerveux central par le VIH-1. Dans une première étude, nous avons tenté de caractériser les interactions entre les LTs, les cellules microgliales et le VIH-1. Nous montrons que les LTs inhibent non seulement l'entrée virale, mais aussi les étapes précoces de l'infection qui suivent la fusion membranaire du VIH-1 dans les microglies. En effet, lorsque ces cellules sont traitées aux LTs, on observe une diminution significative du niveau d'ADN proviral dans les cellules microgliales résultant d'un blocage d'étapes de la replication virale après l'importation nucléaire de façon protéine kinase C (PKC)-dépendante. Dans le cadre d'un deuxième projet, nous avons étudié l'effet des LTs sur les astrocytes. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence la capacité des astrocytes stimulés par le leucotriène C₄(LTC₄) à induire la transmigration de lymphocytes T CD4+ infectées par le VIH-1 au travers d'un modèlew vitro de barrière hémato-encéphalique. De plus, nos résultats démontrent l'implication de la CX3CL1 à cet effet. Ainsi, cette étude décrit comment les LTs produits dans le système nerveux central peuvent contribuer à la neuroinvasion et l'infection du VIH-1 dans ce compartiment. Globalement, nos travaux permettent une mise en perspective du rôle des LTs dans la neuropathogénèse du VIH-1 et ouvre la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Les blessures nerveuses périphériques sont fréquentes et la récupération fonctionnelle suite à ce genre de traumatisme est bien souvent sous-optimale, particulièrement dans les cas de transsection nerveuse. Les patients souffrent alors de déficits fonctionnels permanents. L'intervention classique consiste à prélever un nerf sensitif superficiel et l'insérer entre les deux extrémités de la lésion. Cette façon de faire comporte toutefois plusieurs désavantages et les résultats obtenus sont souvent insatisfaisants. Plusieurs chercheurs tentent de développer un conduit pouvant remplacer l'autogreffe. Malheureusement, aucun des modèles développés jusqu'à présent ne surpasse l'autogreffe pour le traitement de lésions de plus de 3 centimètres. Ce mémoire présente un nouveau modèle de tube nerveux reconstruit composé uniquement de cellules vivantes et combinant des cellules de Schwann et un réseau de capillaires préformés. Bien qu'il faille encore optimiser certains paramètres du conduit et effectuer des tests in vivo, ce modèle innovateur semble très prometteur.

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