Dans le cadre de l’étude de la régulation de la synthèse de la cytokine pro-inflammatoire TNF-alpha dans les cellules myéloïdes stimulées aux lipopolysaccharides, nous avons pu mettre en évidence que l’effet anti-inflammatoire du nicotinamide (NAM) sur la production de cette cytokine s’opère au niveau de l’état de phosphorylation de la MAPK p38. Une diminution de la concentration intracellulaire de NAD entraine également une inhibition de la phosphorylation de la MAPK p38 en réponse aux lipopolysaccharides. De plus, une étude pharmacologique plus ciblée suggère que les sirtuines, une famille d’enzymes consommatrices de NAD, sont impliquées dans cette régulation. Nos résultats indiquent que ce processus s’effectuerait par un contrôle de l’expression des gènes mkp-1 et pac-1 codant pour des « dual-phosphatases » modulant l’état de phosphorylation des MAPKs. Enfin, nos données indiquent que l’effet anti-inflammatoire du NAM s’opère aussi par une régulation de l’efficacité traductionnelle du messager du TNF-alpha impliquant un raccourcissement de la queue poly(A) du messager. En conclusion, l’ensemble de nos données montre une complexité importante dans la régulation de la production de TNF-alpha dans les cellules myéloïdes par des enzymes consommatrices de NAD, dont les sirtuines. / Doctorat en sciences, Spécialisation biologie moléculaire / info:eu-repo/semantics/nonPublished