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Estudo f?sico-qu?mico, farmacotoxicol?gico e modelagem pkpd para desenvolvimento de uma nova formula??o micelar de anfotericina BSilva Filho, Miguel Adelino da 19 May 2017 (has links)
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Previous issue date: 2017-05-19 / O aumento da incid?ncia das infec??es f?ngicas sist?micas juntamente com o
crescimento de isolados cl?nicos resistente ao tratamento usual ? um cen?rio
epidemiol?gico ? desafiador para a pr?tica cl?nica. O desenvolvimento de novas
estrat?gias terap?uticas ? de suma import?ncia para o controle desse quadro
epidemiol?gico. A anfotericina B micelar (AmB-D) apresenta um satisfat?rio perfil de
atividade, por?m sua toxicidade ? pronunciada. Uma alternativa para redu??o da sua
toxicidade ? o aquecimento moderado da AmB-D que resulta nos superagregados
(AmB-H). Objetivando desenvolver uma nova alternativa terap?utica, foi avaliado as
modifica??es estruturais da AmB-H acessando suas caracter?sticas f?sico-qu?micas,
perfil de toxicidade ?in vitro? em hem?cias, atividade ?in vitro? em cepas de Candida
sp e o delineamento de um modelo semi mecan?stico PKPD. A espectroscopia
demonstrou que h? um deslocamento da banda dos agregados de 327nm para
323nm, AmB-D e AmB-H respectivamente. O estudo de dilui??o comprovou que
AmB-H atua como reservat?rio das formas monom?ricas de anfotercinida B. Os
estudos de toxicidade em hem?cias demonstraram que as formas agregadas de
AmB-H em altas concentra??es (5mg.L-1 e 50mg.L-1) apresenta em torno de 2% de
libera??o de hemoglobina enquanto que a AmB-D apresenta libera??o de 100%,
comprovando o perfil de baixa toxicidade por um modelo mais robusto. A avalia??o
de atividade da AmB-H apresentou resultados similares aos da AmB-D em ensaios
com C. albicans e C. parapsiloses. A avalia??o das etapas cr?ticas do processo de
liofiliza??o de AmB-H demonstrou ser um procedimento seguro, o que torna uma
excelente estrat?gia de produ??o dos superagregados. Com rela??o ?
farmacometria, o modelo semi mecan?stico PKPD demonstrou que AmB-H ? cerca
de 25% mais potente que a AmB-D e tamb?m forneceu outros importantes dados
quantitativos que corroboram com a literatura cient?fica e que servir?o de suporte
tanto para o desenvolvimento de estudos cl?nicos. Todos esses dados demonstram
que a AmB-H ? um sistema promissor e juntamente com outros dados da literatura,
fornece subs?dios cient?ficos s?lidos para dar in?cio aos estudos cl?nicos e finalmente
o desenvolvimento de uma nova estrat?gia terap?utica. / The increasing incidence of systemic fungal infections along with the growth of
clinical isolates resistant to first line clinical treatment is a challenging epidemiological
scenario in clinical practice. The development of new strategies is of paramount
importance for the control of this rampant problem. Micellar amphotericin B (AmB-D)
has a satisfactory activity profile, but its toxicity is pronounced. An alternative to
reduce its toxicity is the controled heating of AmB-D resulting in superaggregates
(AmB-H). Aiming a new therapeutic alternative, it was evaluated as structural
modifications of AmB-H by accessing its physico-chemical characteristics, ?in vitro?
toxicity profile in red blood cells, ?in vitro? activity in Candida sp strains and designed
a semi-mechanistic PKPD model. A spectroscopy screening showed that there is a
blue shift at the aggregate band from 327nm to 323nm, AmB-D and AmB-H
respectively. The dilution study showed that AmB-H acts as the reservoir for the
amphotericin B monomeric forms. Red blood cell toxicity studies have demonstrated
that at high concentrations of AmB-H (5mg.L-1 and 50mg.L-1) presents around 2% of
hemoglobin leakage whereas AmB-D presents the 100%, proving the profile of low
toxicity by this experiment model. The activity evaluation, the AmB-H presented
similar results to AmB-D against C. albicans and C. parapsiloses. The evaluation of
the critical steps of the freeze-drying process, AmB-H has proven no changing during
the process making it a good manufacturing strategy. Regarding the
pharmacometrics, the semi-mechanistic PKPD model demonstrated that AmB-H is
about 25% more potent than AmB-D and the model also provides quantitative
parameters estimates that corroborate with a scientific literature and it provides a
support to the development of clinical trials. All these data demonstrate that AmB-H is
a promising system and together with scientific literature, it produces solid scientific
subsidies to initiate clinical trials and finally the development of a new therapeutic
strategy.
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An?lise in vitro da atividade antif?ngica e de toxicidade da anfotericina B pr?-aquecidaSilva Filho, Miguel Adelino da 11 July 2011 (has links)
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Previous issue date: 2011-07-11 / The aim of this work was to evaluate how an aqueous micellar system containing
Amphotericin B (AmB) and sodium deoxycholate (DOC) can be rebuilt after heating
treatment. Also a review of the literature about the new physicochemical and biological
properties of this new system was carried out. Afterwards, heated (AmB-DOC-H) and
unheated (AmB-DOC) micelles were subsequently diluted at four different
concentrations (50mg.L-1, 5mg.L-1, 0.5mg.L-1 and 0.05mg.L-1) to perform the
physicochemical study and, then, the pharmacotoxicity assay, in which two cell models
were used for the in vitro experiments, Red Blood Cells (RBC) from human donors and
Candida parapisilosis (Cp). While potassium (K+) and hemoglobin leakage from RBC
were the used parameters to evaluate the acute and chronic toxicity, respectively, the
efficacy of AmB-DOC and AmB-DOC-H were assessed by K+ leakage and cell survival
rate from Cp. The spectral study revealed a slight change on the aggregate peak from
327nm to 323nm for AmB-DOC-H compared to AmB-DOC. Concerning the toxicity,
although AmB-DOC and AmB-DOC-H presented different behavior for hemoglobin
leakage, AmB-DOC produced higher leakage than AmB-DOC-H at high concentrations
(from 5mg.L-1) with values tending to zero. However, concerning K+ leakage, both
AmB-DOC and AmB-DOC-H, showed similar profile for both cell models, RBC and Cp
(p<0,05). AmB-DOC-H and AmB-DOC also revealed similar profile of activity against Cp
with equivalent survival rate. In short, the AmB-DOC-H showed much less toxicity than
AmB-DOC, but remained as active as the late one against fungal cell. Therefore, the
results highlight the importance of this new procedure as a simple, inexpensive and safe
alternative to produce a new kind of micelle system for treatment of systemic fungal
infections / A anfotericina B micelar (AmB) ? um importante agente antimicrobiano utilizado contra
infec??es f?ngicas sist?micas. No entanto, seu uso ? limitado devido a sua alta
toxicidade. Formula??es de anfotericina B em estruturas lip?dicas s?o menos t?xicas,
por?m apresentam elevado custo. A AmB em solu??o aquosa possui formas
monom?ricas e agregadas, estes ?ltimos s?o os respons?veis pelas rea??es adversas.
Este trabalho avaliou a AmB desoxicolato de s?dio (AmB-DOC) e AmB aquecida (AmBDOC-
H) em rela??o a sua toxicidade e atividade, bem como perfil de seu espectro em
quatro concentra??es diferentes (50mg.L-1, 5mg.L-1, 0,5mg.L-1 e 0.05mg.L-1). O
aquecimento controlado das solu??es AmB levou a altera??es no espectro de 327nm
AmB (agregados) para 323nm (superagregados). Al?m disso, quando as amostras
foram submetidas ao processo de dilui??o, apresentam o mesmo comportamento
espectrofotom?trico: ambas as amostras diminuem o pico das formas auto-associadas
at? apresentarem apenas mon?meros com pico em 409nm, o que sugere um processo
de libera??o de mon?meros por concentra??o-dependente. No que diz respeito ?
toxicidade, AmB-DOC e AmB-DOC-H apresentaram comportamentos distintos: a taxa
de libera??o de hemoglobina de hem?cias para AmB-DOC, em altas concentra??es, foi
muito superior a AmB-DOC-H, cujos valores tendem a zero (p <0,05). J? em rela??o ?
libera??o de K+ ambas as amostras apresentaram perfil semelhante. Sobre a atividade,
AmB-H mant?m o mesmo perfil da AmB-DOC. Em suma, a AmB-DOC-H ? muito
menos t?xica do que AmB-DOC e mantendo a atividade. Sendo este procedimento
uma alternativa simples, de baixo custo e segura para, em um o futuro pr?ximo, ser
utilizada no tratamento de infec??es f?ngicas sist?micas
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