La implementación de programas de cribaje y/o de prevención junto a terapias innovadoras está disminuyendo la mortalidad por cáncer de mama. Ahora bien, más de 120.000 muertes anuales ocurren en Estados Unidos y en Europa por esta causa. Una explicación de este hecho es que aún nos falta obtener una fotografía completa de la heterogeneidad biológica del cáncer de mama con respeto a sus alteraciones moleculares, sensibilidad al tratamiento, y composición celular. De hecho, esta complejidad no se halla reflejada por los principales parámetros clínicos (edad, afectación ganglionar, tamaño tumoral, grado histológico) o los marcadores patológicos (receptor de estrógeno [ER], progesterona [PR] y el receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo 2 [HER2]), los cuales están siendo utilizados hoy en día en la clínica para estratificar las pacientes en grupos pronósticos y/o terapéuticos. Los estudios basados en expresión global de genes han proporcionado una mayor comprensión de este escenario tan complejo. Durante los últimos 10 años, seis subtipos moleculares de cáncer de mama (Luminal A, Luminal B, HER2-enriched, Claudin-low, Normal Breast-like and Basal-like) han sido identificados y estudiados extensamente. Conocidos como los subtipos intrínsecos, este grupo de tumores ha revelado diferencias críticas en incidencia, supervivencia y respuesta a los tratamientos. De forma muy importante, la información proporcionada por los subtipos intrínsecos complementa y expande la información proporcionada por las variables clínico-patológicas clásicas. En esta tesis doctoral, presento los resultados de tres proyectos independientes sobre la caracterización molecular de los subtipos intrínsecos de cancer de mama y la implementación clínica de test basados en expresión génica. En global, los resultados sugieren que la información que proporciona los subtipos intrínsecos, combinados con los datos clínico-patológicos, nos ayuda a entender mejor la complejidad biológica del cáncer de mama, mejora la eficacia de los tratamientos actuales y los tratamientos novedosos, y finalmente mejora la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama. / Implementation of screening/prevention programs and novel treatment strategies is decreasing breast cancer mortality. However, more than 120,000 estimated deaths due to breast cancer are expected annually in the US and Europe combined. A plausible explanation for this scenario is, in part, that we still lack a complete enough picture of the biologic heterogeneity of breast cancers with respect to molecular alterations, treatment sensitivity, and cellular composition. Importantly, this complexity is not entirely reflected by the main clinical parameters (age, node status, tumor size, histological grade) and pathological markers (estrogen receptor [ER], progesterone receptor [PR] and human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]), all of which are routinely used in the clinic to stratify patients for prognostic predictions and to select treatments. Studies based on global gene expression analyses have provided additional insights into this complex scenario. During the last 10 years, four molecular ‘intrinsic’ subtypes of breast cancer (Luminal A, Luminal B, HER2-enriched, and Basal-like) and a Normal Breast-like group have been identified and intensively studied. Known as the ‘intrinsic subtypes of breast cancer’, these groups of tumors have revealed critical differences in incidence, survival, and response to treatment. Importantly, the information provided by the intrinsic subtypes complements and expands the information provided by classical clinical-pathological markers. In this doctoral thesis, I am presenting the results of three independent projects regarding the molecular characterization of the intrinsic subtypes of breast cancer and the implementation of gene expression-based tests in the clinical setting. Overall, the results suggest that the information provided by the intrinsic subtypes, when combined with the current clinical-pathological markers, helps to further explain the biological complexity of breast cancer, increases the efficacy of current and novel therapies, and ultimately improves outcomes for breast cancer patients.

Lab-on-a-Chip (LOC) integrated microfluidics has been a powerful tool for new developments in analytical chemistry. These microfluidic systems enable the miniaturization, integration and automation of complex biochemical assays through the reduction of reagent use and enabling portability.Cell and particle separation in microfluidic systems has recently gained significant attention in many sample preparations for clinical procedures. Direct-current insulator-based dielectrophoresis (DC-iDEP) is a well-known technique that benefits from the electric field gradients generated by an array of posts for separating, moving and trapping biological particle samples. In this thesis a parametric optimization is used to determine the optimum radius of the post for particle separation. Results that are used to design a microfluidic device that with a novel combination of hydrodynamic and di-electrophoretic techniques can achieve plasma separation in a microfluidic channel from fresh blood and for the first time allows optical real-time monitoring of the components of plasma without pre or post processing. Finally, all the results are integrated to create a novel microfluidic chip for blood plasma separation, which combines microfluidics with conventional lateral flow immune chromatography to extract enough plasma to perform a blood panel. The microfluidic chip design is a combination of cross-flow filtration with a reversible electroosmotic flow that prevents clogging at the filter entrance and maximizes the amount of separated plasma. The main advantage of this design is its efficiency, since with a small amount of sample (a single droplet ~10µL) a considerable amount of plasma (more than 1µL) is extracted and collected with high purity (more than 99%) in a reasonable time (5 to 8 minutes). To validate the quality and quantity of the separated plasma and to show its potential as clinical tool, the microfluidic chip has been combined with lateral flow immune chromatography technology to perform a qualitative detection of the TSH (thyroid-stimulating hormone) and a blood panel for measuring cardiac Troponin and Creatine Kinase MB. The results obtained from the microfluidic system are comparable to previous commercial lateral flow assays that required more sample for implementing less tests. / Els dispositius Lab-on-a-Chip (LOC) són una eina de gran abast per als nous desenvolupaments de química analítica. Aquests sistemes de microfluids permeten la miniaturització, la integració i automatització d'assajos bioquímics complexos a través de la reducció del consum de reactiu i són portables. La separació de partícules i cél.lules mitjançant sistemes de microfluids ha guanyat recentment una atenció significativa en la preparació de mostres per als procediments clínics. La dielectroforesis amb corrent continu basada amb aïllants (DC-IDEP) és una tècnica ben coneguda que es beneficia dels gradients de camp elèctric generats per una sèrie de columnes d'aïllants que permeten la separació, el moviment i la captura de mostres de partícules biològiques. En aquesta tesis una optimització paramètrica s'utilitza per determinar el radi òptim de la columna necessària per a la separació de partícules. Resultats que s'utilitzen per dissenyar un dispositiu de microfluids que amb una nova combinació de tècniques hidrodinàmiques i di-electroforètiques pot aconseguir la separació de plasma en un microcanal a partir de sang fresca que per primera vegada permet la monitorització en temps real òptica dels components del plasma sense pre o post processament. Finalment, tots els resultats s'integren per crear un nou microxip per a la separació de plasma de la sang, que combina la microfluídica amb cromatografia de flux lateral convencional per extreure suficient plasma per dur a terme un panell de sang. El disseny del microxip és una combinació de filtració de flux creuat amb un flux electroosmòtic reversible que evita l'obstrucció a l'entrada del filtre i maximitza la quantitat de plasma separat. El principal avantatge d'aquest disseny és la seva eficiència, ja que amb una petita quantitat de mostra (una sola gota ~ 10µL) s'extreu una quantitat considerable de plasma (més de 1µL) i es recull amb gran puresa (més de 99%) en temps raonable (de 5 a 8 minuts). Per validar la qualitat i quantitat del plasma separat i per mostrar el seu potencial com a eina clínica, el xip de microfluids s'ha combinat amb la tecnologia de cromatografia de flux lateral per a realitzar una detecció qualitativa de la TSH (hormona estimulant de la tiroide) i un panell de sang per mesura la troponina cardíaca i la creatina quinasa MB. Els resultats obtinguts del sistema de microfluids són comparables als assajos de flux lateral comercials anteriors que requerien més mostra per a la realització de menys proves.

A recent sensitivity analysis done for the new generation of fast reactors [1] has shown the importance of improved cross section data for several actinides. Among them, the neutron-induced fission cross section of 240,242Pu requires a level of accuracy of 1-3% and 3-5%, respectively, from the current status of 6% and 20%. Moreover, nearly all the measurements in the literature have been done relative to 235U(n,f). Therefore, using other references samples such as 237Np or 238U will provide the scientific community with more valuable data. The work was carried out at the Institute for Reference Materials and Measurements (JRC-IRMM). The Van de Graaff accelerator was used for producing a quasi-monoenergetic neutron flux in the energy range of 0.3MeV to 3MeV. Protons were accelerated thanks to a potential difference. A neutron producing target was placed at the end of the beam line: 7Li(p,n)7Be or T(p,n)3He. Then, a twin Frisch-grid ionization chamber (TFGIC) was used as detector. The setup of the detector consists in a common cathode, two anodes and two grids. In the cathode the sample under study and the reference sample are placed in a back-to-back configuration. Each electrode is connected to a preamplifier, and then to a 100MHz 12 bit waveform digitizer. All raw signals are stored for an offline analysis using C++ under the ROOT framework. All the samples used were produced by the target preparation group at JRC-IRMM. The enrichment of the plutonium samples was of 99.89% for 240Pu and of 99.97% for 242Pu. The plutonium masses were chosen to minimize their alpha activity (0.8MBq for 240Pu and 0.1MBq for 242Pu). Three different reference fission cross sections were employed: 235U(n,f), 238U(n,f) and 237Np(n,f). The mass of all the reference samples used was remeasured by means of low geometry alpha counting or/and by a single grid ionization chamber. The mass uncertainty of each sample was lower than 2%. Results were obtained not only for the neutron-induced fission cross section of 240,242Pu in the region from 0.3 MeV up to 3 MeV, but for the 238U(n,f) cross section and the 237Np(n,f) cross section. The neutron flux from the Van de Graaff was characterized by means of MCNP simulations. A clear influence of the different structures between the neutron producing targets and the deposits was found, specially when the ratios measured involved a fissile sample and a threshold sample. The spontaneous fission of 240,242Pu is, as well, an important correction. Thus, this property was measured independently in this work, reaching an uncertainty lower than 1.3% for both isotopes. More corrections were due to the high electronic threshold needed to not trigger on alpha particles, the fission fragment loss due to the sample thickness, neutron emission anisotropy, etc. On average the results of the 240,242Pu(n,f) cross section are in agreement with previous experimental data, even though the trend is slightly lower than present evaluations. In the case of 242Pu(n,f) cross section the resonance-peak structure at 1.1 MeV could not be reproduced in any case. The results of the 237Np(n,f) cross section show an increase at the plateau region with respect to the ENDF/B-VII.1 evaluation in the same way as the data from Paradela (2010) [2]. The results for the 238U(n,f) cross section show a higher cross section than the ENDF evaluation but in agreement with the present JEFF 3.2 evaluation. [1] Uncertainty and target accuracy assessment for innovative systems using recent covariance data evaluations, Volume 26, 2008, OECD-NEA [2] Paradela, C. et al., Neutron-induced fission cross section of U-234 and Np-237 measured at the CERN Neutron Time-of-Flight (n_TOF) facility.,Physical Review C. 82, 3, 034601 (2010) / Un anàlisi de sensitivitat [1] recent per la nova generació de reactors ràpids va mostrar la importància de millorar les seccions eficaç de varis actínids. Entre ells, la secció eficaç de fissió per neutró induït del 240,242Pu requereix una millora en la seva precisió des d'un 6% a un 1-3% pel 240Pu i des d'un 20% a un 3-5% pel 242Pu. A més, quasi bé totes les dades experimentals disponibles a la literatura han estat determinades relatives a la secció eficaç del 235U(n,f). Per tant, la utilització d'altres isòtops com a referències, tal com el 237Np(n,f) o el 238U(n,f), proveirà a la comunitat científica amb dades valuoses. Aquest treball ha estat realitzat a l'Institute for Reference Materials and Measurements (JRC-IRMM). L'accelerador Van de Graaff disponible al JRC-IRMM s'ha emprat per produir un flux de neutrons quasi mono-energètics en el rang de 0.3 MeV a 3 MeV. Els protons van ser accelerats de fer-los impactar amb una mostra de producció de neutrons: 7Li(p,n)7Be o T(p,n)3He. A continuació, una doble cambra d'ionització amb grid (TFGIC) es va emplaçar com a detector consistent en un càtode, dos ànodes i dos grids. En el càtode es situen la mostra a estudiar i la mostra de referència. Cada un dels elèctrodes és connectat a un preamplificador i, a continuació, a un digitilitzador amb una freqüència de 100 MHz i 12 bit. Les senyals originals són emmagatzemades sense cap tractament previ per a un posterior anàlisi. El tractament de dades es va realitzar mitjançant el codi de programació C++ sota el marc de ROOT. Totes les mostres emprades en aquest experiment s'han produït al grup de preparació de mostres del JRC-IRMM. L'enriquiment de les mostres de plutoni era de 99.89% pel 240Pu (0.8MBq) i del 99.97% pel 242Pu (0.1MBq). La massa de les tres mostres de referència (235U(n,f), 238U(n,f) i 237Np(n,f)) també va ser mesurada. La incertesa de cada massa és inferior al 2%. La principal correcció aplicaca als resultats obtinguts ha estat per la caracterització del flux de neutrons mitjançant el codi de simulació Monte Carlo MCNP. Els resultats de les simulacions han mostrat una clara influència de les diferents estructures emplaçades entre la mostra de producció de neutrons i les mostres de fissió. Altres correccions s¿han realitzat per la fissió espontània del 240,242Pu (mesurada independentment en aquest treball amb una incertesa inferior al 1,3%), la deficiència d'esdeveniments a causa del llindar de detecció, l'eficiència del detector, l'anisotropia en l'emissió dels neutrons, etc. Tot i que el principal objectiu va ser l'obtenció de la secció eficaç de fissió per neutró induït del 240,242Pu en la regió de 0.3 MeV a 3 MeV, resultats addicionals han estat obtinguts per la secció eficaç del 238U(n,f) i el 237Np(n,f). Els resultats obtinguts mostren un acord significatiu entre la secció eficaç del 240,242Pu(n,f) i resultats experimentals anteriors, tot i que la tendència és lleugerament inferior a les avaluacions (ENDF/B-VII.1, JEFF 3.1 i JENDL 4.0) disponibles. En el cas de la secció eficaç del 242Pu(n,f), a més, el pic de ressonància al voltant de 1.1 MeV predit per quasi totes les dades experimentals anteriors i les avaluacions actuals no s'ha reproduït en aquest experiment. Els resultats de la secció eficaç del 237Np(n,f) presenten un increment en la regió plana després del llindar de fissió d'un 5-7% respecte l'avaluació ENDF/B-VII.1, i en concordança amb els resultats obtinguts per Paradela (2010) [2]. Finalment, els resultats de la secció eficaç del 238U(n,f) mostren un increment al voltant d'un 7-9% a la zona plana després del llindar de fissió, aquesta predicció concorda amb l'avaluació JEFF 3.2. [1] Uncertainty and target accuracy assessment for innovative systems using recent covariance data evaluations, Volume 26, 2008, OECD-NEA [2] Paradela, C. et al., Neutron-induced fission cross section of U-234 and Np-237 measured at the CERN Neutron Time-of-Flight (n_TOF) facility.,Physical Review C. 82, 3, 034601 (2010)

A maioria da população forma a sua opinião pelo senso comum, influenciada pelas informações divulgadas pela mídia, principalmente quando envolve acidentes. Normalmente, as notícias são veiculadas acentuando somente os seus aspectos negativos de forma dramática, o que em muito amplia o alcance espaço/temporal do impacto contrário de qualquer evento proveniente de ação antrópica, ou seja, não natural. Esse é o caso da Tecnologia Nuclear que, enquanto ciência e tecnologia, sofre as consequências decorrentes das duas bombas atômicas lançadas em 1945 sobre as cidades de Hiroshima e Nagasaki e dos acidentes com material radioativo. Até hoje, o público tem sérias restrições à sua utilização porque desconhece os benefícios que ela propicia para a sociedade, por terem a sua opinião formada pelo senso comum. Para o desenvolvimento da metodologia optou-se por trabalhar com grupos de professores como população amostral, haja vista que seus alunos são vetores para a disseminação do conhecimento adquirido em sala de aula, por serem profissionais críticos em relação às metodologias e aproximar a universidade aos profissionais de ensino. Este trabalho apresenta um roteiro de apresentação, como proposta para a divulgação da Tecnologia Nuclear para qualquer público, composta por cinco etapas: Questionário Inicial; Trecho de um Vídeo de uma reportagem do acidente com um aparelho de radioterapia; Palestra Elucidativa; Atividade Final e informações técnicas para Interação no Espaço da Tecnologia Nuclear. / Most of the people form their opinion through common sense, influenced by the information disclosed by the media, especially when it involves accidents. Usually, the news is conveyed accentuating only its negative aspects in a dramatic way, which greatly enlarges the space / time reach of the contrary impact of any event coming from anthropic action, that is, unnatural. This is the case of Nuclear Technology, which as science and technology, suffers from the consequences of the two atomic bombs launched in 1945 on the cities of Hiroshima and Nagasaki and from accidents with radioactive material. To this day, people have serious restrictions on its uses, because they are not aware of its benefits to the society, due to their common sense forget opinion. For the development of the methodology it was decided to work with groups of teachers as sample population, since their students are vectors for the dissemination of the knowledge acquired in the classroom, also because they are critical professionals in relation to methodologies and to bringing the university closer to education professionals. This work introduces a presentation screenplay as a proposal for the dissemination of Nuclear Technology to any public, composed of five stages: Initial Questionnaire; Video of news reporting the accident with a radiotherapy equipment; Elucidative Lecture; Final Activity and technic information to the Interaction in the Nuclear Technology Space.

A maioria da população forma a sua opinião pelo senso comum, influenciada pelas informações divulgadas pela mídia, principalmente quando envolve acidentes. Normalmente, as notícias são veiculadas acentuando somente os seus aspectos negativos de forma dramática, o que em muito amplia o alcance espaço/temporal do impacto contrário de qualquer evento proveniente de ação antrópica, ou seja, não natural. Esse é o caso da Tecnologia Nuclear que, enquanto ciência e tecnologia, sofre as consequências decorrentes das duas bombas atômicas lançadas em 1945 sobre as cidades de Hiroshima e Nagasaki e dos acidentes com material radioativo. Até hoje, o público tem sérias restrições à sua utilização porque desconhece os benefícios que ela propicia para a sociedade, por terem a sua opinião formada pelo senso comum. Para o desenvolvimento da metodologia optou-se por trabalhar com grupos de professores como população amostral, haja vista que seus alunos são vetores para a disseminação do conhecimento adquirido em sala de aula, por serem profissionais críticos em relação às metodologias e aproximar a universidade aos profissionais de ensino. Este trabalho apresenta um roteiro de apresentação, como proposta para a divulgação da Tecnologia Nuclear para qualquer público, composta por cinco etapas: Questionário Inicial; Trecho de um Vídeo de uma reportagem do acidente com um aparelho de radioterapia; Palestra Elucidativa; Atividade Final e informações técnicas para Interação no Espaço da Tecnologia Nuclear. / Most of the people form their opinion through common sense, influenced by the information disclosed by the media, especially when it involves accidents. Usually, the news is conveyed accentuating only its negative aspects in a dramatic way, which greatly enlarges the space / time reach of the contrary impact of any event coming from anthropic action, that is, unnatural. This is the case of Nuclear Technology, which as science and technology, suffers from the consequences of the two atomic bombs launched in 1945 on the cities of Hiroshima and Nagasaki and from accidents with radioactive material. To this day, people have serious restrictions on its uses, because they are not aware of its benefits to the society, due to their common sense forget opinion. For the development of the methodology it was decided to work with groups of teachers as sample population, since their students are vectors for the dissemination of the knowledge acquired in the classroom, also because they are critical professionals in relation to methodologies and to bringing the university closer to education professionals. This work introduces a presentation screenplay as a proposal for the dissemination of Nuclear Technology to any public, composed of five stages: Initial Questionnaire; Video of news reporting the accident with a radiotherapy equipment; Elucidative Lecture; Final Activity and technic information to the Interaction in the Nuclear Technology Space.

El gran increment en el rendiment dels MEMS i la seva aplicació a multitud de camps ha motivat la seva recerca i desenvolupament. Des de la primera demostració d’un MEMS, moltes aplicacions han sorgit, essent el camp dels sensors el seu sector més competitiu. Aquesta dissertació tracta sobre dispositius MEMS amb aplicacions en el domini de la radiofreqüència, com per exemple ressonadors i oscil·ladors amb l’objectiu d’utilitzar-los com a referències de freqüència. El mètode implementat en el disseny i fabricació de tots els dispositius presentats en aquesta tesis es basa en una tecnologia comercial CMOS de 0.35µm. La utilització d’una tecnologia CMOS estàndard proporciona la capacitat d’integrar monolíticament els dispositius MEMS amb circuits CMOS incrementant-ne el rendiment i la fiabilitat. Relacionat amb l’àrea de fabricació, s’ha dissenyat, fabricat i caracteritzat un encapsulat per ressonadors CMOS-MEMS. S’han utilitzat varies aproximacions per aconseguir el segellat de la cavitat. També s’han encapsulat diferents tipus de ressonadors MEMS. S’ha demostrat que l’encapsulat proporciona protecció addicional als dispositius MEMS mantenint-ne la seva fiabilitat. Aquesta tesis també s’ha centrat en dos mètodes de transducció: capacitiu i piezoresistiu. S’han fabricat i mesurat diferents dispositius CMOS-MEMS amb sensat capacitiu amb freqüències dins de les bandes d’HF i VHF. S’han testejat oscil·ladors basats en diferents estructures mecàniques demostrant unes bones prestacions amb petites senyals de polarització. Des del punt de vista de transducció piezoresistiva s’han fabricat i testejat també diferents estructures mecàniques ressonants, essent la mesura obtinguda amb el pont de polisilici la demostració de l’aplicació del esquema de transducció piezoresistiu a ressonadors CMOS-MEMS. / The increasingly performance of MEMS and their applicability to a wide range of fields has motivated the research and development of such devices. From the first demonstration of MEMS several applications have grown being the field of sensors their most competitive area. The present dissertation deals with MEMS devices in radiofrequency domain such as resonators and oscillators with the aim to be used as frequency references. The approach employed in the design and fabrication of all the devices presented in this thesis is based on a 0.35µm commercial CMOS technology. The employment of a standard CMOS technology provides the capability to monolithically integrate MEMS devices with CMOS circuits enhancing their performance and reliability. Related with the fabrication, a package for CMOS-MEMS resonators has been designed, fabricated and characterized. Several approaches have been employed to perform the sealing of the cavity and different resonators were packaged. It is demonstrated that the package provides additional protection to the MEMS devices maintaining their reliability. The thesis was also focused on two major transduction methods: capacitive and piezoresistive. Different CMOS-MEMS devices with capacitive transduction were fabricated and measured providing resonant frequencies on the HF and VHF range. Some oscillators based on DETF and Free-free mechanical structures were also tested, demonstrating good performance with low biasing signals. From the piezoresistive sensing point of view several resonators were also fabricated and tested, being the measure obtained from a CCB the demonstration of the applicability of piezoresistive transduction to polysilicon CMOS-MEMS resonators.

El presente trabajo se ha centrado en la búsqueda de biomarcadores de Resonancia Magnética y función cerebral (RM de alto campo, 3T) en portadores preclínicos de una enfermedad neurodegenerativa que muestra una alteración del movimiento: el Síndrome de temblor y ataxia asociado al cromosoma del síndrome X frágil (FXTAS). Para ello se reclutaron portadores premutados del gen FMR1 (con y sin clínica de FXTAS) y se valoró la clínica, los estudios de imagen con RM, las alteraciones neuropsicológicas/neuropsiquiátricas, y la genética (repeticiones de tripletes CGG, ARNm y cantidad de proteína FMR1). Además, se incluyeron sujetos sanos como grupo control. Con este objetivo, se ha pretendido establecer biomarcadores que puedan predecir el desarrollo de la enfermedad, pudiendo así propiciar la instauración de medidas y tratamientos neuroprotectores en fases preclínicas. Los hallazgos de neuroimagen, clínica y neuropsicología en los pacientes premutados del gen FMR1 han sido publicados en el siguiente capítulo: Laia Rodríguez-Revenga, Beatriz Gómez-Ansón, Esther Granell Moreno, Javier Pagonabarraga and Montserrat Milà (2012). Neuroimaging in Fragile X-Associated, Neuroimaging-Clinical Applications, Prof.Peter Bright (Ed.), ISBN: 978-953-51-0200-7, InTech- http://www.intechopen.com/books/neuroimaging-clinical-applications/ neuroimagin-in-fragile-x-associated-tremor-ataxia-syndrome-fxtas- Por otro lado, las alteraciones hipocampales y su correlación con las alteraciones clínicas, neuropsicológicas/neuropsiquiátricas y con la genética, está en proceso de publicación. (E Granell, J Pagonabarraga, O López-Mourel, Y Vives-Gilabert, L Rodríguez-Revenga, M Milà, J Kulisevsky, B Gómez-Ansón. Hippocampal alterations on MRI in Fragile X premutation and FXTAS: a potentially useful marker of memory impairment and conversion). / The focus of this PhD thesis has been the search for brain MR (3T) biomarkers in genetic carriers of a neurodegenerative disease causing abnormal movements and cognitive decline: The Fragile X-Associated Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS). Premutation carriers of the FMR1 gene were recruited, and clinical findings, MR imaging biomarkers, neuropsychology/neuropsychiatry and genetics (CGG repeats, mRNA and FMR 1 protein) were studied. Healthy subjects were included as a control group. More specifically, biomarkers to predict conversion of carriers to FXTAS have been investigated, so that potentially useful neuroprotective mesures/treatments could be applied early in the preclinical stage. As a result of this work carried out, neuroimaging findings, clinical manifestations and neuropsychology/neuropsychiatry in premutation carriers of the FMR1 gene, have been published in the chapter: Laia Rodríguez-Revenga, Beatriz Gómez-Ansón, Esther Granell Moreno, Javier Pagonabarraga and Montserrat Milà (2012). Neuroimaging in Fragile X-Associated, Neuroimaging-Clinical Applications, Prof.Peter Bright (Ed.), ISBN: 978-953-51-0200-7, InTech- http://www.intechopen.com/books/neuroimaging-clinical-applications/ neuroimagin-in-fragile-x-associated-tremor-ataxia-syndrome-fxtas- Additionally, results about hipocampal alterations and their correlation to clinical symptoms, neuropsychology/neuropsychiatry and genetics in carriers, and their potential usefulness as early biomarkers have been submitted and are currently under review for publication. (E Granell, J Pagonabarraga, O López-Mourel, Y Vives-Gilabert, L Rodríguez-Revenga, M Milà, J Kulisevsky, B Gómez-Ansón. Hippocampal alterations on MRI in Fragile X premutation and FXTAS: a potentially useful marker of memory impairment and conversion).

L’objectiu d’aquesta tesi és desenvolupar un conjunt d’equips dinamomètrics per a la mesura d’esforços en la unió entre tractors i ormejos agrícoles. Un dels equips d’estudi és un dinamòmetre per a enganxalls tripuntals, que consisteix en dos marcs units mitjançant cèl•lules de càrrega i que s’instal•la entre el tractor i l’ormeig per a la mesura de les components de força i moment en la unió. Els altres dinamòmetres d’estudi són uns enganxalls dinamomètrics per a ormejos remolcats, que consisteixen en uns enganxalls comercials degudament modificats i instrumentats amb galgues extensomètriques per a mesurar les forces en el punt d’unió de l’enganxall. En el desenvolupament d’aquests dinamòmetres es realitza la modelització matemàtica que permet, a partir dels senyals mesurats pels equips, determinar les components de força i moment d’interès en la mesura. Posteriorment, es realitzen assajos de validació per a comprovar el correcte funcionament dels dinamòmetres i proposar models d'ajust experimental per a la millora de les mesures. / El objetivo de esta tesis es desarrollar un conjunto de equipos dinamométricos para la medida de esfuerzos en la unión entre tractores y aperos agrícolas durante su operación. Uno de los equipos de estudio es un dinamómetro para enganches tripuntales, que consiste en dos marcos unidos mediante células de carga y que se instala entre el tractor y el apero para la medida de las componentes de fuerza y momento en la unión. Los otros dinamómetros de estudio son unos enganches dinamométricos para aperos remolcados, que consisten en unos enganches comerciales debidamente modificados e instrumentados con galgas extensométricas para medir las fuerzas en el punto de unión del enganche. En el desarrollo de estos dinamómetros se realiza la modelización matemática que permite, partiendo de las señales medidas por los equipos, determinar las componentes de fuerza y momento de interés en la medida. Posteriormente, se realizan ensayos de validación para comprobar el correcto funcionamiento de los dinamómetros y proponer modelos de ajuste experimental para la mejora de las medidas. / The objective of this thesis is to develop a set of dynamometric devices for measuring loads between tractors and agricultural implements during their operation. One of the studied dynamometers is a three-point hitch dynamometer, which consists of two frames connected by load cells and which is installed between the tractor and the implement for measuring the components of force and momentum at the joint. The other studied dynamometers are dynamometric hitches for towed implements, which consist of commercial hitches that have been properly modified and instrumented with strain gauges to measure forces at the hitch point. The development of these dynamometers includes the mathematical modeling, obtaining from the measured signals the components of force and momentum at the joint. Afterwards, validation tests have been performed to verify the proper operation of the dynamometers and develop experimental models to improve de measurements.

Com és ben conegut, el cartílag hialí articular té una capacitat de reparació molt limitada. Les lesions condrals són causa de dolor, rigidesa, disminució de moviment i finalment destrucció de l’articulació. Els tractaments clàssics de reparació es basen en el transplantament osteocondral o en l’estimulació del sagnat subcondral per a produir una reparació secundària al reclutament de cèl·lules mare pluripotencials. Des de fa uns 20 anys, es van publicar els primers resultats clínics de la reparació de lesions condrals mitjançant el transplantament de condròcits autòlegs (ACI). Aquesta tècnica té l’inconvenient de que són necessàries 2 cirurgies; una primera per a l’obtenció de condròcits que es repliquen per a implantar-los en una segona cirurgia mitjançant una artrotomia. Estudis recents han qüestionat aquesta tècnica, ja que s’han obtingut resultats similars al comparar-la als 5 anys amb tècniques habituals d’estimulació del sagnat subcondral com les microfractures. També s`ha qüestionat el teixit de reparació, que es considera allunyat histològicament del cartílag hialí, amb característiques similars a un fibrocartílag. Sembla que la sembra en monocapa dels condròcits amb la tècnica ACI, condiciona la disposició tridimensional habitual d’aquestes cèl·lules i això contribueix a una producció inadequada de matriu extracel·lular, i secundàriament a una pèrdua del fenotip cel·lular. Recentment amb tècniques d’enginyeria tissular s’estan dissenyant matrius de suport tridimensional biodegradables (scaffolds en anglès) que permeten la sembra de condròcits per a la seva implantació, afavorint la producció de matriu extracel·lular i mantenint la ultraestructura de del cartílag hialí sa. Els 2 estudis que conformen aquesta tesi per compendi de publicacions es basen en la utilització de matrius de suport tridimensionals biodegradables de policaprolactona. En ambdós articles estudiem la capacitat de reparació de lesions condrals a la tròclea femoral del conill com a model animal d’aquestes matrius de suport, comparant-les amb tècniques clàssiques de reparació. En el primer article comparem 5 modalitats de reparació condral. En especial la tècnica ACI amb la implantació de matrius de suport de policaprolactona sembrades amb condròcits i matrius de suport de policaprolactona sense condròcits però realitzant perforacions subcondrals. Es van obtenir millors resultats histològics i biomecànics amb les matrius de suport de policaprolactona sembrades amb condròcits que amb les altres tècniques emprades, amb unes característiques del teixit de reparació similars al cartílag hialí sa. En el segon article es va estudiar la capacitat de reparació d’aquestes lesions condrals amb matrius de suport de policaprolactona i de policaprolactona amb àcid hialurònic sense condròcits sembrats. Es van realitzar perforacions subcondrals per afavorir el sagnat medul·lar i per tant l’aport de cèl·lules mare pluripotencials, amb la finalitat d’estalviar el procés d’obtenció i cultiu de condròcits que és un fet limitant en aquests tipus de cirurgies a la pràctica clínica habitual. Es va demostrar que afegir àcid hialurònic a les matrius de policaprolactona els hi confereix una major hidrofília. Finalment els resultats van demostrar que les matrius de suport de policaprolactona amb àcid hialurònic proporcionen una millor capacitat per a la reparació de les lesions condrals creades a la tròclea femoral del conill i que aquestes matrius es degraden més ràpidament que les matrius de policaprolactona. El teixit de reparació aconseguit va presentar característiques histològiques compatibles amb un cartílag hialí sa. / As is well known, the hyaline articular cartilage has a limited capacity for repair. Chondral injuries may cause pain, stiffness, decreased movement and, ultimately, destruction of the joint. The classic repair treatments are based on osteochondral transplantation or the stimulation of subchondral bone to bring about a repair secondary to the recruitment of pluripotent stem cells. In the last two decades, the first clinical results relative to the repair of chondral injuries by means of autologous chondrocyte transplantation (ACI) were published. This technique has the disadvantage that two surgeries are needed; the first to obtain chondrocytes that replicate so as to be implanted in a second surgery via an arthrotomy. Recent studies have questioned this technique because similar results were obtained, at 5 years, upon comparing it to the usual subchondral bleeding stimulation techniques such as microfractures. The repair tissue has also been brought to question as it is considered histologically distinct from hyaline cartilage, with characteristics similar to fibrocartilage. It seems that the seeding of chondrocytes in a monolayer with the ACI technique determines the three-dimensional arrangement of these cells and this contributes to an inadequate production of extracellular matrix and, secondarily, to a loss of the cellular phenotype. As of recently, three-dimensional biodegradable support matrices (scaffolds) are being designed with tissue engineering techniques that permit the seeding of chondrocytes for implantation, favoring the production of extracellular matrix and maintaining the ultrastructure of healthy hyaline cartilage. The two studies that comprise this thesis being a compendium of published works are based on the use of three-dimensional biodegradable polycaprolactone (PCL) matrices. The ability to repair chondral injuries on the femoral trochlea of of these matrices in an experimental animal model are studied in both papers, comparing them with classical techniques of repair. The first article, compared five modalities of Chondral repair: PCL matrices (isolated, seeded with chondrocytes or combined with microfractures) are compared to the introduction of chondrocytes (ACI technique) and a control group for the repair of these chondral injuries. The best histological and biomechanical results were obtained with the PCL matrices seeded with chondrocytes, which had repair tissue characteristics similar to healthy hyaline cartilage, in comparison to other techniques. In the second article, the ability to repair these chondral injuries with conventional PCL matrices or PCL matrices along with hyaluronic acid without seeded chondrocytes was studied. In this investigation, subchondral microfracturing was carried out to promote bleeding and therefore the drawing in of pluripotent stems cells. This was done in order to save the process of obtaining and culturing chondrocytes, considered one of the limiting factors of this technique in clinical practice. The results shown that adding hyaluronic acid to the PCL matrix makes it more hydrophilic and increases the ability to repair chondral injuries created in the femoral trochlea of rabbits. Moreover, the PCL matrices with the addition of Hyaluronic acid have proven to degrade more rapidly than the regular PCL matrices. Finally, the repair tissue acquired presented histological features compatible with healthy hyaline cartilage.

The development of new products with micro-metric characteristics and complex geometries has been a manufacturing trend in different industrial sectors, particularly for electronic, military, biomedical and aerospace industries. Manufacturing technologies such as electro discharge machining (EDM), laser beam machining (LBM), lithography machining (LM), and ultrasonic machining (USM) are commonly processes used to produce small pieces. Nonetheless, there are economical and technological barriers that reduce their feasibility for specific applications. Since CNC cutting machines and tools can achieve high levels of accuracy, micro-milling (milling downscaled process) represents a suitable technological process to manufacture micro-products. This thesis focuses on increasing knowledge about the micro-milling, establishing relationships between the process parameters as well as machining conditions and the key aspects of the final piece such as accuracy, quality surface finishing and geometrical quality / El desarrollo de nuevos productos con características micro-métricas y geometrías complejas ha sido una tendencia en la manufactura en diferentes sectores industriales, particularmente para la industria electrónica, militar, biomédica y aeroespacial. Las tecnologías de producción como la electroerosión (EDM), mecanizado láser (LBM), mecanizado por litografía (LM) y mecanizado por ultrasonido (USM) son procesos comúnmente usados para producir piezas pequeñas. No obstante, existen barreras económicas y tecnológicas que reducen su factibilidad para aplicaciones específicas. Puesto que las máquinas-herramientas de corte CNC pueden lograr altos niveles de precisión; el micro-fresado (proceso escalado del fresado convencional) representa un proceso tecnológico adecuado para la fabricación de micro-productos. Esta tesis se centra en aumentar el conocimiento sobre el micro-fresado, estableciendo relaciones entre los parámetros del proceso, así como las condiciones de mecanizado y los aspectos clave de la pieza final pieza final como por ejemplo, la precisión, el acabado superficial de calidad y la calidad geométrica