Les cancers de l’ovaire présentent un taux de survie à 5 ans inférieur à 40% et constituent la principale cause de décès par cancer gynécologique dans le monde. Ce sombre pronostic s’explique par un diagnostique tardif (du à un développement asymptomatique dans les premiers stades) et une résistance aux traitements existants et souligne la nécessité de développer de nouvelles approches thérapeutiques. La découverte ces dernières années, d’un nombre important de lncRNAs a permis d’ouvrir de nouvelles perspectives pour la recherche en oncologie. Peu d’études ont à ce jour exploré leur implication dans la chimiorésistance, a fortiori dans les cancers de l’ovaire. Parmi ces lncRNAs, ‘UCA1’ exerce de multiples fonctions oncogéniques par des mécanismes encore peu décrits. Son expression constitue un facteur de mauvais pronostique dans diverses tumeurs malignes dont les cancers de l’ovaire. Nous avons pu démontrer un rôle de ceRNA pour le miR-27a-5p, qui une fois libéré suite à l’inhibition d’UCA1, régule négativement UBE2N, une cible directe. UBE2N est un acteur connu des voies de réparation de l’ADN et de la régulation de la voie NF-kB, et son inhibition dans nos modèles entraîne une augmentation de l’expression de BIM et perturbe les mécanismes de réparation de l’ADN, sensibilisant des cellules cancéreuses ovariennes à l’action des sels de platine et des PARPi. L’inhibition d’UBE2N sensibilise également aux sels de platine plusieurs cultures organoïdes tridimensionnelles dérivées de patientes, et pourrait ainsi constituer une stratégie thérapeutique innovante pour lutter contre la chimiorésistance dans le cancer de l'ovaire. / Ovarian cancers present a 5-year survival rate of under 40% and are the leading cause of death from gynecological cancer worldwide. This poor prognosis is explained by a late diagnosis (due to asymptomatic development in the early stages) and resistance to existing treatments and highlights the need to develop new therapeutic approaches. The discovery in recent years of a significant number of lncRNAs has opened up new opportunities for oncology research. Few studies have so far explored their involvement in chemoresistance, let alone ovarian cancer. Among these lncRNAs, 'UCA1' performs multiple oncogenic functions through mechanisms not yet well described. Its expression is a factor of poor prognosis in various malignant tumours including ovarian cancers. We were able to demonstrate a role of ceRNA for miR-27a-5p, which when released following the inhibition of UCA1, negatively regulates UBE2N, a direct target. UBE2N is a known actor in DNA repair pathways and NF-kB pathway regulation, and its inhibition in our models leads to an increase in BIM expression and disrupts DNA repair mechanisms, sensitizing ovarian cancer cells to the action of platinum salts and PARPi. The inhibition of UBE2N also sensitizes to platinum salts, several three-dimensional organoid cultures derived from patients, thus may provide an innovative therapeutic strategy to combat chemoresistance in ovarian cancer.

L’amélioration de la prise en charge personnalisée des cancers de l’ovaire nécessite le développement de nouvelles approches thérapeutiques et d’outils capables de prédire la réponse au traitement et la récidive. L’étude des miARNs cellulaires et circulants représente un champ d’investigation prometteur en oncologie, et ils pourraient rapidement constituer de nouveaux outils diagnostiques, pronostiques, voire thérapeutiques. Suite à la réalisation d’un criblage fonctionnel haut débit d’une banque de miARNs sur des lignées cancéreuses ovariennes, nous avons identifié plusieurs miARNs d’intérêt. Alors que l’utilisation des miARNs en tant qu’agents thérapeutiques n’est pas aujourd’hui envisageable, la caractérisation des cibles «pas-à-pas» de l’un de ces candidats, le miR-3622b-5p, en lien avec son action anti-tumorale au sens large (pro-apoptique, sensibilisation au cisplatine et anti-invasive) sur un panel de lignées cancéreuses ovariennes, a permis de renforcer l’intérêt de l’approche que nous développons qui consiste à reproduire l’effet de miARNs en ciblant les déterminants de leur action à l’aide de molécules inhibitrices, potentiellement utilisables en clinique. En parallèle, afin d’identifier globalement les cibles (leur aspect direct ou indirect vis-à-vis d’un miARN devenant alors secondaire) et réseaux associés des miARNs les plus prometteurs, identifiés lors du du screening, et en se basant initialement sur le premier apoptomiR identifié au laboratoire, le miR-491-5p, pour en faire la preuve de concept, une évaluation de l’approche méthodologique combinant des données d’approches multi-omiques a permis de conclure quant à l’intérêt de coupler les analyses trancriptomique et protéomique pour identifier de nouvelles cibles/voies en lien avec son action pro-apoptotique et ainsi proposer des associations pharmacologiques pertinentes et innovantes pour les cancers de l’ovaire. Par ailleurs, nous avons identifié une signature de miARN sérique capable d’identifier les patients susceptibles de présenter une résistance aux sels de platine et potentiellement aux inhibiteurs de PARP, préalablement à toute chimiothérapie et au moment de la récidive avant la seconde ligne de traitement. En résumé, ces résulats offrent de grandes promesses et placent les miARNs au coeur la médecine de précision de demain dans les cancers de l’ovaire. / Improving the personalized management of ovarian cancer requires the development of new therapeutic approaches and tools able to predict treatment response and recurrence. The study of cellular and circulating miRNAs represents a promising field of investigation in oncology, and they could quickly constitute new diagnostic, prognostic and even therapeutic tools. Following a high-throughput functional screening of a miRNA library on ovarian cancer lines, we identified several miRNAs of interest. While the use of miRNAs as therapeutic agents is not currently possible, the characterization of the targets «step-by-step»of one of these candidates, the miR-3622b-5p, with its broad anti-tumoral activity (pro-apoptic, sensibilisation to cisplatin and anti-invasive) on a panel of ovarian cancer lines, made it possible to reinforce the interest of the approach which we develop which consists in reproducing the effect of miRNAs by targeting the determinants of their action using inhibitory molecules, potentially usable in the clinic. In parallel, in order to globally identify the targets (their direct and indirect aspect next to a miRNA then becoming secondary) and associated networks of the most promising miRNAs, identified during the screening, and initially based on the first laboratory-identified apoptomiR, the miR-491-5p, to provide a proof of concept, an evaluation of the methodological approach combining data from multi-omic strategies led to the conclusion that it is useful to combine the trancriptomic and proteomic analyses to identify new targets/pathways related to its pro-apoptotic action and thus propose relevant and innovative pharmacological associations for ovarian cancers. In addition, we have identified a serum miRNA signature capable of identifying patients who may be resistant to platinum-based chemotherapy and potentially PARP inhibitors, prior to any chemotherapy and at the time of recurrence before the second line of treatment. In summary, these results offer great promise and place miRNAs at the heart of tomorrow's precision medicine in ovarian cancer.