Thèse--Méd.--Reims, 1973. N°: N° 6. / Bibliogr. ff. I-VII.

Notre travail s’inscrit dans un projet de recherche dont l’objectif global est de mieux caractériser les modifications moléculaires impliquées dans les cancers thyroïdiens et de déterminer des signatures diagnostiques et pronostiques mais également des cibles moléculaires potentielles pour améliorer leur traitement. Le cancer papillaire thyroïdien (PTC) est le plus fréquent des cancers endocriniens, avec une incidence qui augmente en continu depuis des décennies. Il est de bon pronostic mais peut présenter des récidives et des métastases distantes et lymphatiques qui diminuent les chances de survie des patients. Les nodules thyroïdiens sont fréquents mais seulement 5% sont cancéreux. Cependant, jusqu’à 30% des ponctions de nodules thyroïdiens ne donnent pas de certitude sur le diagnostic. Cela conduit à des opérations qui se révèlent à postériori inutiles chez un nombre conséquent de patients. Les microARNs sont une famille de petits ARNs simple brin (18 à 24 nucléotides) très conservés dans l’évolution et qui régulent de façon négative l’expression génique.Ils agissent de façon post-transcriptionnelle en empêchant la traduction d’ARNm cibles et/ou en provoquant leur dégradation. Cette famille d’ARNs joue un rôle dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques dont la tumorigenèse. Les microARNs ont montré leur implication dans la tumorigenèse thyroïdienne et leur potentielle utilité dans des signatures diagnostiques des cancers thyroïdiens. Néanmoins, aucune étude n’avait encore analysé le transcriptome global des microARNs dans les PTC et leurs métastases ganglionnaires lymphatiques. Dans un premier temps, nous avons montré que la sous-expression de microARNs dans les PTC et dans leurs métastases ganglionnaires lymphatiques est un phénomène tout aussi présent que la surexpression de microARNs qui était déjà connue. De plus, ces microARNs sous-exprimés montrent une expression différentielle entre des tumeurs de sous-types histopathologiques différents et ils montrent une diminution accrue de leur expression dans les tumeurs décrites comme agressives, ce qui semble principalement associé au taux de mutation BRAF V600E, qui est plus élevé dans les tumeurs agressives. Ensuite, nous avons caractérisé in vitro la fonction cellulaire de 3 microARNs très conservés dans l’évolution des espèces, fortement sous-exprimés dans les PTC par rapport aux tissus normaux adjacents mais également sous-exprimés dans les métastases ganglionnaires par rapport aux tumeurs primaires de PTC :miR-7-5p, miR-204-5p et miR-204-3p. Nous avons montré que ces microARNs ont un rôle de suppresseur de tumeur dans les thyrocytes. Le miR-7-5p inhibe la prolifération cellulaire, le miR-204-5p inhibe l’invasion et la migration cellulaires et le miR-204-3p inhibe l’invasion dans des lignées cellulaires thyroïdiennes humaines (TPC-1 et HTori). Le croisement de nos données avec celles de la littérature nous a montré que la diminution de l’expression de nos microARNs d’intérêt semble s’exercer principalement via une réduction de leur transcription suite à des délétions génomiques ou via l’action répressive de facteurs de transcription. Nos données indiquent que ces microARNs pourraient être utilisés comme agents thérapeutiques pour le traitement des PTC. Enfin, nous avons montré que les microARNs sous-exprimés dans les PTC sont d’aussi bons, voire de meilleurs marqueurs moléculaires diagnostiques que les microARNs surexprimés dans ces mêmes tumeurs. En analysant, dans des ponctions nodulaires, l’expression de 5 microARNs surexprimés et 9 microARNs sous-exprimés dans les PTC par rapport aux tissus normaux,nous avons déterminé 2 listes de microARNs qui maximalisent l’efficacité d’une prédiction du statut histopathologique (bénin ou malin) du nodule. Nos données suggèrent que le niveau d’expression du miR-7-5p combiné à ceux d’autres microARNs sur et sous-exprimés pourraient être utilisés dans un futur test diagnostique des nodules malins. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Thèse d'exercice : Médecine. Chirurgie générale et viscérale : Paris 12 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 47-53.

Reproduction de : Thèse d' exercice : Médecine spécialisée : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 2002NAN1110. Titre provenant de l'écran-titre.

Contexte : L’incidence des cancers différenciés de la thyroïde (CDT) est caractérisée par de fortes variations géographiques et ethniques. L’un des plus forts taux d’incidence a été rapporté en Nouvelle-Calédonie et particulièrement dans la population mélanésienne. En dehors de l’exposition aux radiations ionisantes dans l’enfance et l’obésité, les facteurs de risque de CDT restent très mal connus. Bien qu’il ait été rapporté que ce cancer constitue une des localisations cancéreuses ayant la composante héréditaire la plus élevée, le rôle des facteurs génétiques a été jusqu’à présent peu étudié. Des études de cas familiaux et des études gène-candidat ont identifié des polymorphismes dans plusieurs gènes mais très peu de ces associations ont été répliquées. Des études d’association génomes entier (GWAS) ont également mis en évidence des régions de susceptibilité génétiques de CDT, les associations les plus robustes ont été rapportés sur les loci 9q22 et 14q13. Au final, l’ensemble des variants identifiés jusqu’à présent ne permettent d’expliquer qu’une faible part de l’héritabilité génétique dans l’étiologie des CDT, suggérant que d’autres facteurs de risque génétiques restent à découvrir.Objectifs : L’objectif général de ce travail était d’étudier les facteurs de risque génétique et leurs interactions avec les facteurs environnementaux. Plus spécifiquement, il s’agissait 1) d’étudier le rôle de gènes candidats ou de loci identifiés dans des études GWAS dans deux études cas-témoins menées en Nouvelle-Calédonie et en France métropolitaine 2) d’explorer plus en détail dans ces populations, les loci GWAS 9q22 et 14q13 pour l’identification des variants causaux ou d’autres variants candidats ; 3) d’identifier de nouveaux facteurs de risque génétiques dans les CDT chez les femmes en utilisant une approche dite par « pathway candidat » en combinant les données de deux études françaises et américaines.Matériels et méthodes : Les analyses portant sur les gènes candidats et les loci GWAS reposent sur deux populations d’études : une population européenne de 508 cas et 621 témoins issus des études cas-témoins conduites en France métropolitaine (étude CATHY) et en Nouvelle-Calédonie (NC) et une population mélanésienne de 156 cas et 114 témoins de l’étude de NC. Les approches pathway candidat ont porté dans un premier temps sur les femmes d’origine européenne de l’étude CATHY (365 cas/376 témoins) et d’une partie de l’étude cas-témoins Young-Thyr (83 cas/93 témoins) conduites en France métropolitaine. Dans un second temps, nous avons combiné ces sujets avec les femmes de l’étude cas-témoins USRT/UTMDACC (332 cas/443 témoins) conduite aux Etats-Unis.Résultats : Nous n’avons pas observé d’association entre les CDT et les polymorphismes des gènes identifiés précédemment par les études gène-candidat dans les populations européennes et mélanésiennes étudiées. Toutefois, nous avons montré que la délétion des gènes GSTM1 et GSTT1 pouvait moduler les associations rapportées entre l’obésité ou la consommation d’alcool et le risque de CDT. Nous avons répliqué chez les européens et chez les mélanésiens les associations avec des variants des loci GWAS 9q22, 14q13 et 2q35. Nous avons également mis en évidence, dans les régions GWAS 9q22 et 14q13 de nouveaux variants candidats à risque de CDT et rapporté des interactions entre ces variants et la parité ou la consommation de tabac. Les analyses par pathway portant sur une population de femmes d’origine européenne suggèrent des interactions entre la consommation d’alcool ou la consommation de tabac et les gènes impliqués dans le métabolisme de ces substances et des interactions entre l’âge aux premières règles, la prise de contraceptifs oraux et les gènes impliqués dans la biosynthèse et le métabolisme des hormones stéroïdiennes. / Context : Differentiated thyroid cancer (DTC) incidence is characterized by considerable geographic and ethnic variations. Particularly high incidence rates were observed in Melanesian women of New Caledonia. Except for the exposure to ionizing radiation in childhood and obesity, the role of other DTC risk factors is not clearly established. Genetic factors have been suggested to play an important role in DTC risk since epidemiological studies have shown that DTC has a higher familial relative risk than any other cancers. Linkage studies in multiple-case DTC families and candidate gene studies have identified polymorphisms in several genes but very few have been replicated so far. Genome-wide association studies (GWAS) also identified several DTC susceptibility loci with the most robust associations reported on the loci 9q22 and 14q13. Only few susceptibility loci were highlighted by GWAS and the identified variants were shown to account less than 10% of the DTC familial risk, emphasizing that much remains to be discoveredObjectives: The main objective of this work was to study the role of genetic risk factors and their interaction with environmental factors in DTC risk. More specifically, we aimed to: 1) replicate the association between DTC risk and polymorphisms reported in candidate gene and GWAS studies in 2 case-control studies conducted in Metropolitan France and New Caledonia; 2) identify potential causal variants of DTC risk in GWAS loci 9q22 and 14q13 using fine-mapping approach; 3) identify new genetic risk factors for DTC in women using pathway approach by pooling data from 2 case-control studies conducted in France and USA..Materials and methods: The analysis of the candidate genes and of the GWAS loci were based on a European population of 508 cases and 621 controls from 2 case-control studies conducted in metropolitan France (CATHY study) and in New Caledonia (NC study) and, a Melanesian population of 156 cases and 114 controls from the NC study. The pathway analysis was conducted in a first step on European women from the CATHY study (365 cases/376 controls) and from the Young-Thyr study (83 cases /93 controls) both conducted in metropolitan France. In a second step, we pooled the data from CATHY/Young-Thyr study and USRT/UTMDACC study (332 cases/443 controls) conducted in the United States.Results: In Europeans and Melanesians, we found no association with polymorphisms reported previously by candidate genes studies. However, we observed that among these genes, GSTM1 and GSTT1 may modulate the associations between DTC risk and obesity or alcohol consumption. Some polymorphisms identified in GWAS studies at loci 9q22, 14q13 and 2q35 were replicated in Europeans and in Melanesians. In the GWAS loci 9q22 and 14q13, we identify new variants that can be functionally related to DTC pathogenesis in Europeans and Melanesians. We also reported interactions between some of these variants and parity or tobacco smoking. The analysis of candidate pathways in European women showed interactions between alcohol consumption or tobacco smoking and genes involved in the metabolism of these compounds and, between age at first menarche or oral contraception and genes involved in biosynthesis and metabolism of sex steroid hormones.

Geralmente, o resultado de um exame diagnóstico é transmitido através de um relatório, elaborado pelo médico que o executa para o médico solicitante. A elaboração livre, sem qualquer regra ou padrão, do laudo pelo médico executante, é rotineira, porém gera reclamações por parte dos médicos solicitantes, freqüentemente relacionadas à terminologia e ao conteúdo, que nem sempre é completo, preciso e conclusivo. O objetivo desse trabalho foi estudar a viabilidade, identificando os obstáculos, para implantação de um laudo estruturado, em um hospital universitário e, se isso resulta em melhoria na transmissão de informações. O laudo escolhido foi o laudo de ultra-sonografia de tireóide. As informações e terminologias foram padronizadas, utilizando um software de laudo estruturado, construído a partir de informações dos médicos solicitantes e executantes, em ambiente de internet. A ferramenta utilizada para construção do software foi o Borland Developer Studio 2006 (Zarko, 2009), sob plataforma Microsoft.Net (Microsoft, 2009). Durante dois meses, o tempo para elaboração do laudo textual (livre) foi medido e gravado. O mesmo foi feito com o laudo estruturado nos dois meses seguintes. Ambos os modelos de laudo foram avaliados, após o período de utilização, através de questionários específicos, aplicados aos médicos solicitantes e executantes para avaliar a mudança do textual para o estruturado. Cento e cinqüenta e sete (157) exames com tempo médio igual a 7,1 (± 4,5) minutos foram elaborados sob a forma livre. Com o uso do laudo estruturado, 100 exames com tempo médio igual a 5,4 (± 3,6) minutos. A diferença do tempo total (laudos com presença de nódulos e sem presença de nódulos) e do tempo com nódulos entre os laudos gerados estruturado e os por texto livre foi significativa após a análise estatística (p-valor < 0,01). No entanto, quando se considera apenas os laudos sem nódulos,a diferença não é significativa (p-valor=0,20). Entre os médicos solicitantes (n=10), a maioria (8/10 = 80%) preferiu o laudo estruturado. Todos concordaram que houve padronização da descrição e 70%, que houve melhora na transmissão de informação. Dos médicos executantes (n=21), 16 (76,2%) também preferiram o laudo estruturado porque padronizou a descrição dos achados (20/21 = 95,2%) e facilitou a emissão do laudo (14/21 = 66,7%). Este trabalho concluiu que é viável a implantação de um laudo estruturado em um hospital universitário, melhorando a velocidade da elaboração do laudo e a transmissão das informações entre médico solicitante e executante. / Usually, the findings of an imaging study are transmitted by a written report, from the radiologist to the requiring physician. The free text (FT), without precise and defined rules, is generally applied for this purpose. However, results in complaints by clinicians, mainly related to imprecise terms, vague and inconclusive content. The purpose of this study was to verify the feasibility of making structured report (SR), through the identification of the obstacles, within university hospital and the impact over information transmission. Thyroid ultrasonography (Thyroid US) was the exam chosen. The information and terms was standardized, and the SR was made based on information from clinicians and radiologists using web-based software, the Borland Developer Studio 2006, under Microsoft Net. During two months, time used to generate a report for Thyroid US was measured using FT. The same was done in the next two months with SR. Both models of reports were evaluated by questionnaire directed to clinicians and radiologists. 157 exams, average time 7.1 +/- 4.5 minutes were generated using FT and 100, average time 5.4+/-3.6 using SR. The difference of time to report between the SR and the FT was significant after the statistical analysis (p-value <0,01).for all examinations (reports with and without nodules) and for examinations with nodules However, when is just considered the reports without nodules, the difference was not significant (p-valor=0,20). Among the clinicians, the majority (80%- 8/10) preferred the SR. All of them agreed that standardization was reached and 70% stated that improved information transmission. 76.2%, sixteen out of twenty-one, of the radiologists preferred the SR because the description was more uniform and facilitates report generation. In conclusion, this study showed that implementation of SR in an university hospital is feasible and improves information transmission between clinicians and radiologists.

Reproduction de : Thèse d' exercice : Médecine spécialisée : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 2002NAN11095. Titre provenant de l'écran-titre.

Geralmente, o resultado de um exame diagnóstico é transmitido através de um relatório, elaborado pelo médico que o executa para o médico solicitante. A elaboração livre, sem qualquer regra ou padrão, do laudo pelo médico executante, é rotineira, porém gera reclamações por parte dos médicos solicitantes, freqüentemente relacionadas à terminologia e ao conteúdo, que nem sempre é completo, preciso e conclusivo. O objetivo desse trabalho foi estudar a viabilidade, identificando os obstáculos, para implantação de um laudo estruturado, em um hospital universitário e, se isso resulta em melhoria na transmissão de informações. O laudo escolhido foi o laudo de ultra-sonografia de tireóide. As informações e terminologias foram padronizadas, utilizando um software de laudo estruturado, construído a partir de informações dos médicos solicitantes e executantes, em ambiente de internet. A ferramenta utilizada para construção do software foi o Borland Developer Studio 2006 (Zarko, 2009), sob plataforma Microsoft.Net (Microsoft, 2009). Durante dois meses, o tempo para elaboração do laudo textual (livre) foi medido e gravado. O mesmo foi feito com o laudo estruturado nos dois meses seguintes. Ambos os modelos de laudo foram avaliados, após o período de utilização, através de questionários específicos, aplicados aos médicos solicitantes e executantes para avaliar a mudança do textual para o estruturado. Cento e cinqüenta e sete (157) exames com tempo médio igual a 7,1 (± 4,5) minutos foram elaborados sob a forma livre. Com o uso do laudo estruturado, 100 exames com tempo médio igual a 5,4 (± 3,6) minutos. A diferença do tempo total (laudos com presença de nódulos e sem presença de nódulos) e do tempo com nódulos entre os laudos gerados estruturado e os por texto livre foi significativa após a análise estatística (p-valor < 0,01). No entanto, quando se considera apenas os laudos sem nódulos,a diferença não é significativa (p-valor=0,20). Entre os médicos solicitantes (n=10), a maioria (8/10 = 80%) preferiu o laudo estruturado. Todos concordaram que houve padronização da descrição e 70%, que houve melhora na transmissão de informação. Dos médicos executantes (n=21), 16 (76,2%) também preferiram o laudo estruturado porque padronizou a descrição dos achados (20/21 = 95,2%) e facilitou a emissão do laudo (14/21 = 66,7%). Este trabalho concluiu que é viável a implantação de um laudo estruturado em um hospital universitário, melhorando a velocidade da elaboração do laudo e a transmissão das informações entre médico solicitante e executante. / Usually, the findings of an imaging study are transmitted by a written report, from the radiologist to the requiring physician. The free text (FT), without precise and defined rules, is generally applied for this purpose. However, results in complaints by clinicians, mainly related to imprecise terms, vague and inconclusive content. The purpose of this study was to verify the feasibility of making structured report (SR), through the identification of the obstacles, within university hospital and the impact over information transmission. Thyroid ultrasonography (Thyroid US) was the exam chosen. The information and terms was standardized, and the SR was made based on information from clinicians and radiologists using web-based software, the Borland Developer Studio 2006, under Microsoft Net. During two months, time used to generate a report for Thyroid US was measured using FT. The same was done in the next two months with SR. Both models of reports were evaluated by questionnaire directed to clinicians and radiologists. 157 exams, average time 7.1 +/- 4.5 minutes were generated using FT and 100, average time 5.4+/-3.6 using SR. The difference of time to report between the SR and the FT was significant after the statistical analysis (p-value <0,01).for all examinations (reports with and without nodules) and for examinations with nodules However, when is just considered the reports without nodules, the difference was not significant (p-valor=0,20). Among the clinicians, the majority (80%- 8/10) preferred the SR. All of them agreed that standardization was reached and 70% stated that improved information transmission. 76.2%, sixteen out of twenty-one, of the radiologists preferred the SR because the description was more uniform and facilitates report generation. In conclusion, this study showed that implementation of SR in an university hospital is feasible and improves information transmission between clinicians and radiologists.

Une des propriétés majeures de la thyroïde est de capter l’iode de la circulation sanguine grâce à la présence d’un transporteur d’iodure (NIS pour Natrium Iodide Symporter). Cette capacité d’accumulation d’iode par les thyrocytes joue un rôle clé dans la synthèse des hormones thyroïdiennes ainsi dans le diagnostic et le traitement des cancers de la thyroïde. Cependant, en raison d’une diminution ou de l’absence de l’expression du NIS dans certaines tumeurs et métastases, des patients deviennent réfractaires à la radiothérapie métabolique et présentent une radiorésistance, causant ainsi un problème de santé publique.L’oncogène BRAFV600E, un puissant activateur de La voie MAP kinase, est détecté dans 40 - 60% des cancers thyroïdiens de type papillaires (CPT) qui représentent 80% de la totalité des cancers thyroïdiens. La mutation BRAFV600E est associée aux tumeurs thyroïdiennes les plus agressives. Cependant l’inhibition pharmacologique de la voie MAP kinase induite constitutivement par l’oncogène BRAFV600E ne permet pas, à elle seule, de rétablir l’expression du NIS chez des patients atteints d’un cancer de la thyroïde muté BRAFV600E. Ceci suggère que d’autres mécanismes compensatoires peuvent contribuer à la radiorésistance. Une étude récente menée sur un modèle murin a montré que la régulation négative du NIS par l’oncogène BRAFV600E est médiée par la voie du TGF beta. Une autre a montré que l’expression du NIS serait dépendante de l’état redox de la cellule, suggérant un rôle des espèces réactives de l’oxygène (ROS). Dans les cellules les ROS peuvent être produites par les NADPH oxydases (NOX/DUOX). La thyroïde en exprime trois : DUOX2 nécessaire à la synthèse des hormones thyroïdiennes ainsi que DUOX1 et NOX4 dont le rôle physiologique reste inconnu. NOX4, surexprimé dans les CPTs, a été montré être un nouvel effecteur clé de la voie du TGF beta dans d’autres cancers.Dans mon projet de thèse, je me suis intéressée à l’étude du rôle de NOX4 dans la régulation négative du NIS dans les CPT mutés BRAFV600E. L’étude du mécanisme, réalisée à partir de deux lignées humaines issues de cancers papillaires mutés pour BRAF (BCPAP et 8505C), a permis d’établir que l’oncogène BRAFV600E contrôle l’expression de NOX4 au niveau transcriptionnel via la voie TGF-beta/Smad3. Ces résultats ont été validés sur une lignée de rat exprimant de manière conditionnelle BRAFV600E ainsi que sur des thyrocytes humains en culture primaire. De manière importante, l’utilisation d’antioxydants tels que le N-acetyl cystéine (NAC) ou l’inhibition spécifique de l’expression de NOX4 par ARN interférence permet de réinduire l’expression du NIS. Ces résultats qui montrent que les ROS produites par NOX4 inhibent l’expression du transporteur de l’iode (NIS) établissent un lien entre l’oncogène BRAFV600E et NOX4. Une analyse comparative de l'expression de NOX4 effectuée à partir de 500 cancers papillaires de la thyroïdes mutés ou non pour BRAF (données TCGA) confirme que NOX4 est significativement augmenté dans les cancers porteurs de la mutation BRAF et que ceci est corrélé à une diminution de l’ARNm du NIS. Par ailleurs, le niveau de NOX4 est inversement corrélé au score de différenciation thyroïdien, suggérant que NOX4 pourrait être impliqué dans le processus de dédifférenciation. Cette étude ouvre une nouvelle opportunité pour l’optimisation de l’utilisation de la radiothérapie métabolique dans le traitement des cancers thyroïdiens réfractaires à l’iode I131 et présente NOX4 comme une cible thérapeutique potentielle. / One of the major properties of the thyroid is iodine uptake from the bloodstream through an iodide transporter (NIS for Natrium Iodide Symporter). This capacity plays a key role in the thyroid hormones synthesis, but also in both diagnosis and treatment of thyroid cancer. However, due to a decrease or absence of the NIS expression in some tumors and metastases, patients become refractory to the metabolic radiotherapy and present a radioresistance, which cause a public health problem.The BRAFV600E oncogene, a potent activator of the MAP kinase pathway, is detected in 40-60% of papillary thyroid cancer (PTC), which represent 80% of total thyroid cancers. The BRAFV600E mutation is associated with the more aggressive thyroid tumors. However, the pharmacological inhibition of the MAP kinase pathway, constitutively induced by the BRAFV600E oncogene, is not able to restore alone the expression of NIS in patients with BRAFV600E mutated thyroid cancer. This suggests that other compensatory mechanisms may contribute to the radioresistance. A recent study in a mouse model demonstrated that downregulation of NIS by BRAFV600E oncogene is mediated through the TGF beta activation. An other showed that the expression of NIS is dependent on the redox status of the cell, suggesting a role for the reactive oxygen species (ROS). In cells, ROS can be produced by the NADPH oxidases (NOX/DUOX). The Thyroid gland expresses three of them: DUOX2, which is necessary for the thyroid hormones synthesis, but also DUOX1 and NOX4 whose the physiological role remains unknown. NOX4, which is overexpressed in the PTCs, has been shown to be a new key effector of the TGF beta pathway.In my thesis project, I was interested in studying the role of NOX4 in the negative regulation of NIS in BRAFV600E mutated CPT. The study of the mechanism, made from two human cell lines derived from BRAF-mutated papillary thyroid cancers (BCPAP and 8505C), has revealed that the oncogene BRAFV600E controls the expression of NOX4 at the transcriptional level via the TGF-beta/Smad3 pathway. These results were validated on both a rat thyroid cell line conditionnaly expressing BRAFV600E and on human thyrocytes in primary culture. Importantly, the use of antioxidants such as N-acetyl cysteine (NAC) or specific inhibition of NOX4 expression by RNA interference allow reinduction of NIS expression. These results, which show that ROS produced by NOX4 inhibit the expression of iodine transporter (NIS), establish a link between the oncogene BRAFV600E and NOX4. A comparative analysis of the NOX4 expression, made from 500 papillary thyroid cancers mutated or not for BRAF (TCGA data), confirms that NOX4 is significantly increased in BRAF-mutated cancers and that this is correlated with a decrease of NIS mRNA. Furthermore, the level of NOX4 is inversely related to thyroid differentiation score, suggesting that NOX4 might be involved in the dedifferentiation process. This study opens a new opportunity for optimizing the use of metabolic radiotherapy in the treatment of thyroid cancers refractory to radioiodine I131and makes NOX4 as a potential therapeutic target.