Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-02-15T11:48:36Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Romayne Paniago França - 2016.pdf: 1501835 bytes, checksum: 413c74416f9a069ed5fcaa317d37d106 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-02-15T11:49:02Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Romayne Paniago França - 2016.pdf: 1501835 bytes, checksum: 413c74416f9a069ed5fcaa317d37d106 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-15T11:49:02Z (GMT). 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The objective of the research is to synthesize and characterize crystalline forms of the drugs Glicosamine and Tolbutamide, therefore having the polymorphism and the crystalline structure of these drugs analyzed. The experiments were performed in the Laboratory of Development of New Drugs of UFG/Regional Jataí, where the essays of crystallization for the obtainment of cocrystals of the drugs Glicosamine and Tolbutamide were performed. I was chosen the Tolbutamide, drug used as oral hypoglycemic agent and the Glycosamine used in the treatment of arthrosis, articular rheumatism and regeneration of damaged cartilage. The choice of these had as basis the availability of these substances in the Laboratory of Development of New Drugs of UFG/Regional Jataí, and the fact of not having been, yet, totally explored by the literature. Essays of crystallization for obtainment of cocrystals in different solvents were performed and the structures were characterized by monocrystal X-ray diffraction (MXRD) and Infra-red. The raw material Glicosamine and Tolbutamide were acquired at Pharma/China Zhejiang Golden- Shell and Sigma-Aldrich Co., USA, respectively. The behavior of solubility of Glicosamine and Tolbutamide were observed experimentally in the solvents: deionized water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, acetone, dimethyl formamide, ethyl acetate, ethyl ether, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, hexane and n-heptane. It has been observed that Glicosamine is slightly soluble in the solvents deionized water, isopropyl alcohol, butyl alcohol, dimethyl formamide, and chloroform at room temperature, after the heating of the solutions, Glicosamine was only soluble in deionized water. However, it is insoluble in the solvents: methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate, ethyl ether, acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran, hexane and n-heptane. In the results of the essays of crystallization for obtainment of cocrystals of Glicosamine, from the solution of Glicosamine and deionized water with salicylic acid and other solvents there was the formation of 2-aminobenzoic acid. It was observed that the Tolbutamide is soluble, at room temperature, in methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, dimethyl formamide, ethyl acetate, acetonitrile, chloroform, dichloromethane and tetrahydrofuran. It is slightly soluble in the solvents: deionized water, butyl alcohol, ethyl ether and insoluble in the solvents hexane and n-heptane and became soluble in butyl alcohol after heating. In the results of crystallization for obtainment of cocrystals of Tolbutamide, from the solution of Tolbutamide and methanol with salicylic acid in the solvents methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile and dichloromethane, there was the formation of 2aminobenzoic acid, however, there was no crystallization in the solvents ethyl acetate, chloroform and tetrahydrofuran. In the results of the essays of crystallization for obtainment of cocrystals of Tolbutamide, from the solution of Tolbutamide and ethanol with salicylic acid in the solvents ethanol, ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane and tetrahydrofuran there was the formation of 2aminobenzoic acid, however, there was no crystallization in the solvents methanol, isopropyl alcohol and chloroform. In the essays of crystallization it was found the polymorph I and the polymorph III of Tolbutamide. In the results of the essays of crystallization for obtainment of cocrystals of the solution of Tolbutamide, from the solution of Tolbutamide and ethanol with maleic acid in the solvents methanol and ethyl acetate there was the crystallization of Tolbutamide in the monoclinic system and in the spatial group /n group, while in the solvents butyl alcohol, acetone and tetrahydrofuran, there was the crystallization of Tolbutamide in the orthorhombic system and spatial group in the . The essays performed with tartaric acid and oxalic acid have great evidence of the formation of cocrystals of Tolbutamide with oxalic acid and Glicosamine with tartaric acid, identified by the measures of Infrared Spectroscopy. / O polimorfismo é a capacidade de um elemento ou composto em cristalizar-se em mais do que uma espécie distinta de cristal, este afeta não apenas a velocidade com que uma substância age no organismo, mas também sua estabilidade química ao longo do tempo. Existe um grande problema que tem sido de importância considerável na indústria farmacêutica, é o desenvolvimento de um novo fármaco. A realização dessa pesquisa se justifica pelo fato de que, de acordo com a literatura, a forma cristalina ou presença de polimorfismo alteram a solubilidade e as propriedades físico-químicas de fármacos, podendo ser capazes de causar desvios de qualidade através da biodisponibilidade dos fármacos, influenciando o desempenho dos medicamentos e a bioequivalência. O objetivo da pesquisa é sintetizar e caracterizar formas cristalinas dos fármacos Glicosamina e Tolbutamida, desta forma analisou-se o polimorfismo e a estrutura cristalina destes fármacos. Os experimentos foram realizados no laboratório de desenvolvimento de novos fármacos da UFG/Regional Jataí, onde se realizou os ensaios de cristalização para a obtenção de cocristais dos fármacos Glicosamina e Tolbutamida. Foram escolhidos a Tolbutamida, fármaco utilizado como hipoglicemiante oral e a Glicosamina usada no tratamento de artrose, reumatismo articular, e regeneração de cartilagem danificada. A escolha destes teve como base a disponibilidade destas substâncias no Laboratório de Desenvolvimento de Novos Fármacos da UFG/Regional Jataí, e o fato de não terem sido, ainda, totalmente explorados na literatura. Foram realizados ensaios de cristalização para obtenção de cocristais em diferentes solventes e caracterizadas as estruturas por difração de raios X por monocristal (DRXM) e infravermelho (IV). As matérias primas Glicosamina e Tolbutamida, foram adquiridas na Pharma/China Zhejiang Golden- Shell e Sigma-Aldrich Co., USA, respectivamente. Os comportamentos de solubilidade da Glicosamina e Tolbutamida foram observados experimentalmente para os solventes: água deionizada, metanol, etanol, isopropanol, butanol, acetona, dimetil-formamida, acetato de etila, éter etílico, acetonitrila, clorofórmio, diclorometano, THF, hexano e heptano. Observou-se que a Glicosamina é pouco solúvel nos solventes água deionizada, isopropanol, butanol, dimetil-formamida e clorofórmio à temperatura ambiente, após aquecimento das soluções a Glicosamina, apresentou ser solúvel apenas em água deionizada. Entretanto, é insolúvel nos solventes: metanol, etanol, acetona, acetato de etila, éter etílico, acetonitrila, diclorometano, THF, hexano, heptano. Nos resultados de ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de Glicosamina, a partir da solução de Glicosamina e água deionizada com ácido salicílico e outros solventes obteve a formação do ácido 2aminobenzoico. Observou- se que a Tolbutamida se solubiliza, à temperatura ambiente, em metanol, etanol, isopropanol, acetona, dimetil-formamida, acetato de etila, acetonitrila, clorofórmio, diclorometano e THF. É pouco solúvel nos solventes: água deionizada, butanol e éter etílico e insolúvel nos solventes hexano e heptano e passou a ser solúvel em butanol após aquecimento. Nos resultados de ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de Tolbutamida, a partir da solução de Tolbutamida e metanol com o ácido salicílico nos solventes metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila e diclorometano, obteve-se a formação do ácido 2-aminobenzoico, porém não houve cristalização nos solventes acetato de etila, clorofórmio e THF. Nos resultados de ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de Tolbutamida, a partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido salicílico nos solventes, etanol, acetato de etila, acetonitrila, diclorometano e THF, obteve a formação do ácido 2-aminobenzoico, porém não houve cristalização nos solventes metanol, isopropanol e clorofórmio. Nos ensaios de cristalização foram encontrados o polimorfo I e o polimorfo III da Tolbutamida. Nos resultados de ensaios de cristalização para obter cocristais da solução de Tolbutamida, a partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido maleico nos solventes metanol e acetato de etila ocorreu a cristalização da Tolbutamida no sistema monoclínico e no grupo espacial P21/n, enquanto nos solventes butanol, acetona e THF, ocorreu a cristalização da Tolbutamida no sistema ortorrômbico e no grupo espacial Pna21. Nos ensaios realizados com ácido tartárico e ácido oxálico, temos fortes evidências da formação de cocristais de Tolbutamida com ácido oxálico e Glicosamina com ácido tartárico, constatadas pelas medidas de Espectroscopia de Infravermelho.

Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / Neste estudo foram preparados polimorfos do fármaco tolbutamida, um hipoglicemiante oral usado no tratamento dos Diabetes Mellitus tipo II. Foram também preparados polimorfos da nifedipina, fármaco usado no tratamento das desordens cardiovasculares, como angina pectoris e hipertensão. A preparação dos polimorfos foi mediada por solvente, ou seja, foi em função do solvente usado nas etapas de cristalização e de precipitação das espécies. Um método de resfriamento rápido por nitrogênio líquido também foi utilizado. Técnicas analíticas como a espectrofotometria de infravermelho, a calorimetria diferencial de varredura, a difratometria de raio-X e a microscopia eletrônica de varredura foram úteis para a caracterização dos produtos obtidos experimentalmente. Os resultados comprovaram que dois polimorfos da tolbutamida foram preparados, ambos com estrutura cristalina. No caso da nifedipina, dois polimorfos foram preparados e a caracterização mostrou que um destes foi obtido num estado amorfo enquanto o outro estava sob forma cristalina. A instabilidade da nifedipina no estado amorfo foi monitorada pela técnica de calorimetria diferencial de varredura que, através de diferentes curvas, mostrou uma transformação rápida para uma estrutura cristalina. Esta mesma técnica aliada à termogravimetria confirmou a obtenção de um terceiro produto da nifedipina, de estrutura cristalina, que foi considerado um pseudopolimorfo por ser uma espécie solvatada. Ao final do procedimento experimental e da avaliação dos resultados foi sugerido um esquema, passo a passo, para obtenção e caracterização de polimorfos de uma substância / In this study the polymorphs of tolbutamide, an oral hypoglicemiant used on Diabetes Mellitus type II treatment, and of nifedipine, a drug used in the cardiovascular disorders treatment, were prepared. All crystalline forms were obtained by crystallization from different solvents. Tolbutamide was isolated only in crystalline forms and nifedipine in two crystalline forms and in the amorphous form prepared by melting and subsequent cooling. The polymorphs from each drug were characterized by powder x-ray diffraction (PDRX), infrared spectroscopy (IR), Raman spectroscopy (FT-RAMAN), scanning electron microscopy (SEM) and differential scanning calorimetry (DSC). The results proved that two different crystalline forms of tolbutamide were obtained and two crystalline form to nifedipine, one of them as a pseudo-polymorph. The characterization confirmed that melting and quickly cooling procedure prepared amorphous nifedipine. Differential scanning calorimetry technique generated curves whose data proved that the amorphous nifedipine is a very unstable form. Thermogravimetry confirmed a pseudo-polymorphs preparation of nifedipine. In spite of the modification observed on the profile of X-ray diffraction, because of the solvent present, was possible to prove that this solvated form have an crystalline structure. A methodology was proposed step by step to prepare and characterize polymorphs of a substance